下咽癌

1例（男/91岁）下咽癌综合治疗（手术+TOMO辅助放疗）后3年余例（男/72岁）下咽癌以局部治疗为先导的综合治疗-4DTOMO根治性放疗董某某（WB），男，91岁（出生时间：1933-02-18）2021--08行手术+术后辅助放疗

治疗前左侧梨状窩放化疗后2年，呼吁困难入院。2年前同期诊断食管癌，距门尺26cm和41cm。食管黏膜剥脱。治疗中患者复查食管未见肿瘤。考虑下咽癌放疗后复发，决定手术全喉切除，胸肩峰动脉穿支皮瓣修复，气管造瘘治疗后治疗后1年1年后复查，肿瘤未见复发。

食管癌患者不管是第一次检查出来还是治疗后的长期随访都要提防自己的“咽喉”。这是因为下咽癌和食管癌几乎是姊妹兄弟，如影随形。流行病学研究显示：如果你已经发生了一种肿瘤，那么你再生另外一种肿瘤的风险如何呢？文献显示：下咽癌患者中有8.0%~28.3%会再发食管癌，发生风险是标准人群的28.6倍，而3.3%~12.4%的食管癌患者发生下咽癌，发生风险是标准人群的12.6倍。有时下咽癌和食管癌会同时出现，以往研究显示：同时性下咽与食管多原发癌的发生率，以下咽癌为研究对象的文献报道为14.3%~37.5%，以食管癌为研究对象者为2.3%~8.4%。由于以吞咽不适为主诉的患者往往首诊于耳鼻喉科，后续通过食管镜检查发现食管癌，因此下咽癌为第一诊断更常见，食管癌漏诊率高于下咽癌。但由于很多下咽癌表现的更为隐匿，所以漏诊率高的多是早期病变，尤其是食管癌术后，如果疏于复诊，尤其是由没有经验的内镜医生复诊，早期再发下咽癌的漏诊率极高。另外当患者罹患下咽癌时，如果肿瘤较大，胃镜通过困难，往往容易漏诊食管癌，另外再下咽癌治疗后也要坚持做食管癌筛查，这非常重要。 如果我们想简单一点理清以上复杂的再发和同时发生问题，最简答的做就是在每次检查的时候都对下咽和食管都做细致评估，现在的放大内镜配合NBI均可以对下咽部做出准确判读。定期复诊内镜非常重要，并且在每次检查时都应对你的内镜医生说：请把我的下咽也仔细查一下！

临床诊治过程中，我们会见到一类患者，就诊时即在颜面部、颈部出现极大肿瘤，表面可伴有破溃出血，部分患者伴有张口受限、进食障碍或甚至伴有严重呼吸困难等来院就诊，而就诊时也常不知道去哪个科室就诊？在就诊过程中，又常被医生告知，已过了疾病最佳治疗时机，现在治疗要么疗效欠佳，要么治疗后生活质量极低、生不如死，或者两者兼而有之。这就是我们今天讨论的头颈部癌，很多患者甚至部分医务人员觉得比较陌生。头颈部癌是一类疾病的统称，因其解剖结构邻近，生长方式、治疗方法等具有相似性，在学术界常归为一类来讨论。由于国内医疗机构设置的关系，头颈部癌患者常首选综合医院耳鼻咽喉科和口腔颌面外科或肿瘤专科医院头颈外科就诊，主要包括耳鼻咽喉的鼻腔鼻窦癌、喉、下咽癌和口腔颌面外科的口腔癌（按解剖部位可进一步分为舌癌、牙龈癌、口底癌、颊粘膜癌）和口咽癌等；还包含一些少见类型的肿瘤如外耳、中耳癌等。而具有我国地方特色的鼻咽癌在首诊时常以放射治疗为主，我们在讨论头颈部癌时常并未纳入鼻咽癌。为引起社会对头颈部肿瘤的关注，国际头颈肿瘤协会联盟将每年7月27日定为世界头颈癌症日。头颈部癌种类众多，各单病种患者绝对数量并不突出，导致广大患者甚至部分医务人员对其诊治并不驾轻就熟。事实上，头颈部癌也属十大恶性肿瘤之一，常占据恶性肿瘤发病和死亡顺位的第6-9位，较为常见的发病部位包括口腔、喉、下咽、口咽等；病理类型上也十分繁杂，其中最常见的类型是鳞状细胞癌，常超过90%，本文我们也主要以鳞状细胞癌和大家进行讨论。大家都知道，头颈部具有重要的生理功能（言语、吞咽、呼吸和感觉等），并承担外观、情感和表达等社交功能，头颈部癌本身和现有治疗方法可能导致患者外观和功能上的缺损，导致治疗困难甚至难以回归社会，极大影响生活质量。虽然部分区域位置较为表浅，但由于健康意识的欠缺、部分深在部位早期常无特殊症状，超过2/3患者在就诊时以为局部晚期或者晚期病变。这些晚期病变不仅导致治疗上的困难和疗效存疑，还会在严重影响患者外观和功能。而且相当部分肿瘤同时侵及耳鼻咽喉和口腔颌面外科区域，常也存在学科交叉合作的问题，导致晚期患者整体治疗疗效不佳、生活质量不高的不利现状。但晚期头颈部癌尤其头颈部鳞癌具有比较显著的特点，更多表现为治疗后局部反复复发，而全身转移的比例一般在20%以内，这也预示，规划且执行良好的局部治疗手段有望改善相当部分患者的预后，而全身治疗手段的丰富和改进有望进一步降低复发和转移风险，进一步改善预后。近年来，我们也欣喜的看到，局部治疗方式的改进、全身治疗手段的增多和多学科协作模式的推广，已经展现出头颈部癌预后向好的趋势。以往许多认为不可根治肿瘤获得根治治疗机会，以往许多严重影响生活质量的疾病在经过治疗后也可很好回归社会。因此如果不幸被诊断为晚期头颈部癌，我们也要予以患者更多生活的信息和希望，不放弃，生命就可能有奇迹。下面我们就一起来盘点，当前哪些进展可能改善了头颈部癌的预后和生活质量。1多学科联合诊疗模式，让患者得到最优诊疗方案早期的头颈部癌常选择手术治疗，大多数患者可治愈，部分不适合手术的患者，可选择放射治疗作为根治性治疗手段，疗效与手术治疗相当。复发转移患者当前以内科治疗为主，常规化疗疗效有限，以西妥昔单抗为代表的靶向治疗改善了部分晚期患者的预后，近年来，免疫治疗尤其是PD-1抑制剂的推广应用，展现出较好的治疗效果，已成为PD-L1高表达复发转移头颈部鳞癌患者的一线治疗手段，部分药物在此类晚期患者五年总生存率已达20%左右，极大改善了患者预后，而且，越来越多的免疫检测点抑制剂、免疫调节药物、肿瘤瘤苗和治疗靶点在基础和初步临床试验中展现出价值，有望进一步改善晚期患者的预后。局部晚期头颈部癌患者在首诊和复发后比例较高，这类患者治疗难度大，疗效也存在较大的个人差异和治疗差别。常需要现有多种治疗手段联合，包括手术治疗、放射治疗等，目前的标准治疗是手术治疗及术后辅助放疗，部分具有复发高危因素的患者行同步放化疗或同步靶向联合放疗。由于患者年龄、一般状况、肿瘤部位、治疗意愿等存在一定差异，一刀切的治疗方案并不适合所有患者，此外，还需要兼顾患者营养、康复等治疗过程，所以包含外科、放疗、内科、病理、影像、营养、护理、麻醉、心血管等科室人员组成的多学科诊疗团队在治疗决策的制定和执行方面就显得尤为必要。多学科联合诊疗模式，将全面考虑患者疾病因素、个人意愿和医疗现状，有助于制定方案最优、执行力最强的诊疗方案，避免治疗不足或过度，近几十年的临床实践，我们也认识到晚期患者的治疗不是单一治疗，并不是一来就要立刻手术切除，而是需要多学科联合施治，这一模式带来的治疗获益优势，并在国内各大医疗机构推广普及。其中有代表性的老年局部晚期头颈部癌患者日益增多，由于老年患者自身和子女对健康的关注不够等原因，很多在就诊时即为晚期病变，而老年患者自身基础疾病较多，常常还伴有严重的营养功能障碍，制约治疗的因素较多，往往导致治疗不足或过度，在正常治疗治疗过程中也常存在治疗中断等不利因素，严重影响了最终的治疗效果。结合老年患者特点、治疗意愿等，采用多学科联合诊疗模式，制定确实可行的诊疗方案就显得尤为重要。2外科是局部晚期头颈部癌患者根治的保证，也是功能保留和重建的基石当前头颈部癌的治疗进展很多，但外科仍是局部晚期患者治疗的重要保障。由于局部晚期患者会侵犯较多的邻近部位，且可能侵及颈部大血管，外科整体完整切除变得困难；而且头颈部肿瘤涵盖了鼻腔鼻窦、口腔颌面和喉下咽等部位，各部位治疗又具有不同侧重点，如鼻腔鼻窦肿瘤位置隐蔽，容易随着窦腔间隙和颅底骨质等侵犯，当前又涉及到鼻内镜手术等新兴手术技术；口腔颌面手术除了手术需要保证切缘干净，当前间室外科理论的实施，对于彻底切除肿瘤降低复发具有明确意义；喉下咽手术又涉及到保留喉功能、与患者呼吸及术后言语、吞咽功能关系密切，更严重的是部分病变会相互侵犯，如口腔颌面肿瘤向上可侵及鼻腔鼻窦，向下可侵及口咽、下咽和喉，导致治疗难度进一步增加，对于头颈肿瘤外科医师来讲，掌握不同部位肿瘤的手术技巧并拓展自身专业知识对于保证肿瘤安全彻底切除具有重要意义。头颈部肿瘤手术后常会导致软组织和/或骨组织缺损，对外观、功能产生严重影响，这也是以往患者不能接受手术的重要原因。近30年来，头颈修复手术逐步完善、修复的理念和技术也得以不断改进，采用局部带蒂组织瓣如颏下岛状瓣、锁骨上动脉岛状瓣、鼻中隔粘膜瓣、颞肌筋膜瓣和胸大肌皮瓣等和远隔部位的游离组织瓣如股前外侧穿支皮瓣、前臂皮瓣、腓骨肌皮瓣、髂骨肌皮瓣等修复重建手段已在临床上逐步推广普及，越来越多的医院掌握了该技术手段，由于修复手段的普及，让外科医生在切除时减少如何关闭创面的顾忌，也很好保证患者术后的外形和功能，造福了更多的患者。近年来，更多新的修复技术和理念在头颈部肿瘤术后缺损修复中崭露头角，如数字外科技术、3D打印技术、新型纳米分子材料技术、微创微血管外科技术和理念等，让修复更为精准，外形和功能进一步提升，许多复杂缺损得以修复，而且对外形、功能的影响越来越小，让更多晚期患者更乐意接受根治性外科治疗。3免疫治疗，为晚期头颈部癌患者治疗带来新希望肿瘤免疫治疗的概念由来已久，但直到10年前，以免疫检测点抑制剂为代表的免疫治疗问世，迅速登顶为当年十大科技进展之首。在短短十年内，肿瘤免疫治疗已在许多肿瘤治疗中展现出优势，极大改善了大量晚期患者的预后。头颈部癌尤其头颈部鳞癌与免疫逃逸密切相关，具有很好的免疫治疗基础。相关临床研究也证实了免疫治疗在晚期头颈部鳞癌中的有效性，其中代表性的是KEYNOTE-048研究，该研究奠定了PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）在复发转移头颈部鳞癌的一线治疗地位，展现出有效率高、治疗缓解时间长、耐受性好和长期生存的优势，近几年国内免疫治疗药物也扎堆上市，部分在头颈部鳞癌的治疗中也取得了较好的疗效。但我们也要清醒的认识到，免疫治疗还存在局限性，一是除了PD-L1表达水平，还缺乏其他有效预测疗效的指标，二是有效的人群也有限。目前探讨预测免疫治疗疗效的生物标记物是各类研究的热点。为进一步提升免疫治疗的疗效，免疫治疗联合传统化疗、传统靶向药物和新的分子靶点的临床研究已可见报道或正在进行中。具体的联合方案包括免疫治疗单药、双免疫治疗、联合紫衫类药物化疗、传统EGFR单抗西妥昔单抗、抗血管生成TKI如安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼等、mTOR抑制剂依维莫司、HDAC抑制剂伏立诺他、ATR抑制剂elimusertib、CIMAvax重组人EGF-rP64K/montanideISA51疫苗(CIMAvax)、PI3K/Akt抑制剂ipatasertib、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂阿卡替尼、PARP抑制剂奥拉帕利等。其中Sitravatinib是一款小分子多靶点靶向药，靶点包括AXL、MER、VEGFR2、PDGFR、KIT、RET、MET、DDR2、TRKA，可以靶向消除免疫抑制性的M2型巨噬细胞、调节性T细胞（Treg）、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)并增加树突状细胞(DC)的抗原呈递能力，与PD-1单抗联用有望逆转传统免疫治疗耐药的问题，其研究结果值得期待。Wee1抑制剂adavosertib在卵巢癌等展现出治疗前景，动物实验中展示出可增强顺铂疗效；adavosertib联合PD-L1抑制剂在一线治疗既往未接受免疫治疗的人群、adavosertib联合化疗在既往一线免疫治疗失败的二线治疗人群的临床研究也正在招募中。正是由于免疫治疗在复发转移性头颈部鳞癌中的疗效，目前关于免疫治疗在局部晚期患者新辅助治疗中的价值也受到了大家的关注。当前发布的Ⅱ期临床研究数据显示，免疫单药、免疫联合化疗均展现出极好的肿瘤缓解、治疗耐受性、疾病控制和短期无进展生存和总生存优势。与以往的单纯诱导化疗等治疗方案相比，极大改善了患者预后，让大家对治疗局部晚期患者更优信心。而且基于免疫新辅助治疗的原理和基础研究结果，认为新辅助治疗可以激活更多T细胞应答，对于控制肿瘤、降低转移和复发具有辅助治疗无可比拟的优势，更多临床研究关注于局晚期头颈部鳞癌新辅助治疗领域。当前开展的临床研究包括免疫单药、双免治疗、免疫联合化疗、免疫联合靶向等多种不同组合。上述在晚期头颈部癌临床研究中证实有效的联合方案，也均有望复制在局部晚期新辅助治疗中，为进一步改进局晚期患者的疗效、功能保留提供更优更好的治疗选择。mTOR抑制剂依维莫司联合每周方案紫衫+卡铂化疗作为局晚期头颈部鳞癌新辅助治疗方案，展现出较好的治疗反应，而且观察到外周血中免疫原性细胞因子释放(Th1细胞因子IFN-γ，IL-2和TNF-β)释放，预示其联合免疫治疗可能取得更好的治疗效果。TP53突变是最常见的HPV阴性的突变类型，占50-85%，预示预后差；靶向激活野生型TP53或抑制突变型TP53复合物与免疫治疗联用也是当前研究的热点，目前美国成立专门的全国性研究团队，致力于探讨免疫治疗联合特定靶向药物在TP53突变的晚期和局晚期头颈部鳞癌的一线治疗、二线治疗、辅助治疗和新辅助治疗中的疗效、分子预测标记物预测和治疗靶标，有望在今后数年内为这类肿瘤的治疗提供更优选择。头颈部癌属于交叉学科范畴，当前治疗难度较大，但是经过学界的共同努力，相当一部分晚期患者的预后已得到显著改善。对于晚期和局晚期头颈部癌患者来说，也要树立信心，在外科和放疗技术日新月异的今天、在免疫和靶向药物迭代升级的当下，治疗选择和受益越来越肯定，相当一部分患者经过多学科联合诊疗的统一规划和多学科团队的准确施治，已不再是治疗无门、医治无果的黑暗时代，和许多其他对人类健康威胁极大的肺癌、乳腺癌等一样，疗效可期，不仅有望活的长久，还活的有尊严。

一、什么是下咽癌？下咽癌是耳鼻咽喉头颈外科较为常见的恶性肿瘤之一，且近年来发病率呈上升趋势。下咽指会厌上缘至环状软骨下缘的区域，包括梨状窝区、下咽后壁区和环后区三个解剖亚区。二、什么原因导致下咽癌？当某些因素导致健康细胞内的DNA以某种方式突变（改变）时，就会发生癌症。这种变化导致细胞生长失控。如果不及时治疗，癌细胞可能会形成肿块或肿瘤。一些癌细胞扩散到身体的其他部位。至于为什么健康细胞在发生癌症时会变成癌症，还有很多未知数。到目前为止，研究表明，烟草和酒精在导致许多头颈肿瘤方面起着重要作用。下咽癌也是如此。随着时间的推移，酒精和烟草物质会损害口腔和喉咙中的细胞。明确的因素：饮酒或使用烟草的次数越多（时间越长），患下咽癌的风险就越大。三、下咽癌有哪些症状？下咽癌通常不会引起明确的症状。患有早期疾病的人可能根本没有注意到下咽癌的迹象。下咽癌可能导致：(1) 声音变化（可能听起来粗糙或嘶哑）。(2) 可以沿着脖子触摸到肿块。(3) 持续很长时间的喉咙痛。(4) 吞咽问题（可能使进食困难或疼痛）。(5) 不明原因的疼痛，一只或两只耳朵内异响或肿胀感四、如何进行下咽癌诊断？医生可能会询问出现症状的时间以及是否（或多少）使用酒精或烟草。这些详细信息可以帮助医生是否需要更多检查。在体格检查期间，医生可能会摸患者的脖子以检查淋巴结肿大。他们可能会用喉镜向下看患者的喉咙，寻找任何不寻常的。医生可能会使用一项或多项检查来诊断下咽癌：内镜：耳鼻喉科专家通常在门诊进行检查患者的喉咙。使用纤维喉镜进行检查。活检：耳鼻喉医生可能会在手术室取组织。之后，病理学家在显微镜下仔细检查组织细胞，寻找癌症的迹象。活检可以确认或排除下咽癌。影像学检查：如果活检证实癌症，医生可能会进行影像学检查，以了解有关癌症如何影响患者的更多信息。影像学检查（如CT扫描，MRI扫描或PET/CT扫描）使用先进的计算机技术来获取体内详细图片。五、什么是下咽癌分期？分期是癌症诊断过程的一部分。它根据特定特征（如肿瘤大小和癌症扩散）对癌症进行分组。癌症分期很复杂。在确定癌症分期之前，医生将审查患者的所有检查结果。一般来说，较低的癌症分期（如0期或I期）意味着早期疾病。更高的分期（II至IV期）代表晚期的疾病，说明肿瘤和已经扩散到喉咙以外。六、如何治疗下咽癌？医疗团队将根据患者的情况设计治疗计划。使用的治疗方法包括手术、放射治疗、化疗和免疫治疗。治疗建议将基于许多因素，并且可能涉及多种治疗类型。化学疗法：强效药物治疗全身癌细胞。患者可能需要化疗来缩小肿瘤。或者它可能有助于清除手术后留在体内的癌细胞。放射治疗：放射治疗使用高能X射线,伽马射线或粒子杀死癌细胞，同时保护未受影响的组织。医生会根据患者的具体情况推荐一种放射治疗（以及患者需要治疗多长时间）。免疫疗法：免疫治疗是帮助人们自身免疫系统(发挥更强的功能)发现并破坏癌细胞的药物。七、下咽癌如何随访？下咽癌必须密切随访患者，随访的医生应包括整个头颈部多学科团队，不仅包括医生，还包括营养师以及言语、吞咽、听力和心理专家。大多数复发发生在初次诊断后的前两年内，临床随访，包括通过软式内镜检查头颈部检查，在头两年应每2-3个月进行一次，第3-5年每6个月进行一次，此后每年进行一次。对于局部晚期疾病，建议在初次治疗后三个月进行头颈部影像学检查，以评估患者状态并进行基线治疗后影像学检查。对于淋巴结阳性患者，建议在放化疗后3个月进行PET/CT检查，以评估颈部清扫的必要性。否则，如果出现症状或在临床检查中发现异常，应进行影像学检查。对于接受放疗治疗的患者，建议每日牙齿氟化，每6个月进行一次牙科评估，根据临床指征，还建议进行烟草和酒精戒断咨询和心理支持。