胎儿先天畸形

一、概述静脉导管缺如是一种罕见的先天畸形，孕早期(11~13+周)研究报道，发生率为1/2532。二、胚胎发育与畸形特征正常情况下，脐静脉输送含氧量高的血液，部分通过静脉导管经下腔静脉、右心房、卵圆孔射入左心房。部分脐静脉血通过与左门脉相连营养肝，经肝静脉、下腔静脉入右心房。静脉导管至产后1~2天保持开放状态，产后6~7天，32%的静脉导管闭合，产后17~18天，89%闭合。在胚胎时期，存在着左、右脐静脉及左、右卵黄静脉，右脐静脉和左脐静脉近心段，在胚胎发育过程中退化。卵黄静脉形成肝窦网，残存部分形成胃区肝门静脉系统的大部分。左脐静脉远心端与肝窦沟通，形成静脉导管。原始静脉的退化异常和新生血管未发育或未吻合，可导致静脉导管缺失。静脉导管缺失胎儿，脐静脉主要通过以下方式连接:肝内分流(脐静脉与门静脉相连接)、肝外分流(脐静脉直接与体循环相连:脐静脉在肝上方直接连于下腔静脉，脐静脉在肝下方直接连于下腔静脉，通过脐周静脉引流，脐静脉直接连于髂静脉，脐静脉直接连于右心房)。部分病例可因某种原因，在胎儿生长发育过程中的某一阶段，出现静脉导管闭锁，脐静脉血流经门静脉循环回流入右心房。静脉导管常合并心扩大、水肿和门静脉发育不良或缺如。多篇文献报道了86例静脉导管缺如病例，肝内分流28例，肝外分流57例，肝内、外分流合并心扩大者分别为3例和46例，水肿者分别为10例和14例，门静脉发育不良或缺如1例和14例。静脉导管缺失合并其他异常:非整倍体染色体异常、局灶性肝坏死/钙化、膈疝、输尿管梗阻、颜面部畸形、Noonan综合征、心畸形等。三、超声特征1.上腹部横切面 二维和彩色多普勒检查均不能显示静脉导管，脉冲多普勒检查不能检测到静脉导管血流频谱。2.脐静脉走行异常(1)脐静脉进入胎儿腹腔后：进入肝与门静脉相连，由于静脉导管缺如，所有脐静脉血均经门静脉循环，最后回流入右心房，肝内门静脉较正常增粗。(2)脐静脉进入胎儿腹腔后：在肝表面或穿入肝表面行走，然后进入肝上段下腔静脉或直接进入右心房。(3)脐静脉进入胎儿腹腔后：脐静脉与胎儿腹壁静脉相连，腹壁静脉扩张，呈蜘蛛足状。(4)脐静脉进入胎儿腹腔后：脐静脉不向上行走，而是向下行走，汇入下腔静脉或髂静脉，使下腔静脉、髂静脉扩张。3.静脉导管闭锁者 二维可显示强回声的静脉导管，但彩色多普勒血流显像不能检出血流信号，亦不能检出静脉导管血流频谱。4.静脉导管缺如合并肝外分流者 重点观察门静脉系统情况，部分病例会合并门静脉系统缺如或发育不良。四、临床处理及预后肝内分流者，脐静脉血直接灌注肝，造成肝高灌注及门静脉高压，这将导致肝细胞损害、血浆蛋白合成及分泌功能受损。肝外分流者，出现心力衰竭、胎儿水肿、产后肝功能异常等发生的概率增高。静脉导管缺失的预后与是否合并其他畸形、染色体异常、脐静脉分流的方式有关。据多篇文献报道共110例静脉导管缺失胎儿，40%合并其他严重结构畸形或染色体异常，预后不良;单发静脉导管缺失的64例(58.2%，64/110)，存活并预后良好的43例(67.2%，43/64)。 根据《胎儿畸形产前诊断学》内容编辑     

脐膨出（exomphalos或omphalocele)是一种腹壁缺损的先天性畸形，是由于胚胎在6~10周时腹中部脐周腹壁发育缺陷，在脐孔周围发生皮肤、肌肉和筋膜缺损，使胎儿生理性中肠疝延迟消失甚至不消失，腹腔内容物突出于脐带内腹壁外，突出物表面覆盖腹膜、羊膜或脐带华通胶，脐带与疝囊相连。这些突出内容物被腹膜及脐血管包围，突出的内脏一般为小肠，严重的肝、胃等都可以疝入脐腔。脐膨出示意图脐膨出（exomphalos或omphalocele)是一种腹壁缺损的先天性畸形，是由于胚胎在6~10周时腹中部脐周腹壁发育缺陷，在脐孔周围发生皮肤、肌肉和筋膜缺损，使胎儿生理性中肠疝延迟消失甚至不消失，腹腔内容物突出于脐带内腹壁外，膨出物表面覆盖腹膜、羊膜或脐带华通胶，脐带与疝囊相连。这些突出内容物被腹膜及脐血管包围，突出的内脏一般为小肠，严重者的肝、胃等都可以疝入。孕期超声可于孕12周时发现，当腹部膨出包块横径＞7mm，头臀长＞44mm要考虑脐膨出的可能，脐膨出可于孕12周超声确诊。超声是腹壁缺损首选检查，可以提供缺损大小、疾病鉴别(有无囊膜覆盖)、仙出物性质(有无肝脏)及所占比例、胎儿腹腔发育情况(腹围)、生长发育有无迟缓，有无合并畸形、羊水量等信息。既往脐膨出的治疗不尽满意，死亡率较高，但随着新生儿科、新生儿外科、产前诊断、麻醉科等学科的发展，目前该疾病的生存率大于97%。1.脐膨出多于孕12周发现，并不可怕，并非不可救治，生存率大于97%脐膨出通常在孕期通过超声检查被发现，尤其是在孕12周以后，随着胎儿的成长和腹壁组织的逐渐发育，腹壁缺损和突出的脏器变得更加明显。然而，这一发现并不意味着灾难的降临。现代医疗技术已经能够很好地处理脐膨出，尤其是在不合并其他严重畸形的情况下，患儿的生存率可以高达97%以上。因此，孕妇和家属无需过度恐慌，应积极配合医生的治疗建议。2.脐膨出不合并染色体异常、严重心肺畸形以及其他重大畸形的情况下，在医学意义上是可以继续妊娠脐膨出的发生与多种因素有关，包括染色体异常、孕期感染、药物暴露等。然而，并非所有脐膨出的胎儿都伴有严重的染色体异常或心肺畸形。在排除这些严重并发症的情况下，从医学角度来看，是可以继续妊娠的。这要求医生在产前进行详细的检查和评估，确保胎儿的整体健康状况，并制定相应的治疗计划。若未合并染色体异常和(或)严重心肺畸形，存活率高，目生活质量类同正常儿童，合并一种或多种畸形时，存活率显著降低。胎儿脐膨出小于28周合并染色体异常和（或）严重多发畸形，可选择终止妊娠。未合并染色体异常和(或)严重心肺畸形时，存活率可高达97%。3.大多数妇产科、儿科医师对脐膨出认识不够，需要专科的新生儿外科医师产前介入由于脐膨出是一种相对少见的疾病，既往死亡率高，加上当地并不能开展手术治疗，故许多产前诊断、妇产科和儿科医师对脐膨出的预后了解不够深入，对其治疗、预后的认知仍停留在上个十年的时代，因此，在产前检查和诊断过程中，需要专科的新生儿外科医师的介入，产前新生儿外科医生能够准确评估胎儿的病情，并制定个性化的治疗方案。这不仅有助于提高诊断的准确性，还能为患儿争取到最佳的治疗时机。一般情况下专科儿童有医院或者妇产科专科医院会设立独立的新生儿外科提供专科医疗咨询。4.发现脐膨出需要做什么？a)常规NT检查，注意胎儿颈部透明层厚度，超过2.5及以上，需要注意排查其他染色体问题。b)脐膨出胎儿最重要的3项检查：1.18-22周之间可以做羊水穿刺，排查胎儿重要染色体问题。羊水检查包括以下项目：1、染色体核型；2.基因芯片；BWS甲基化；4、全外显（经济条件允许下）。2.20-24周之间进行四维大排畸彩超检查。3.24-28周可以做心脏彩超检查，排查先天性心脏病。c)常规检查：32周开始，每周需要进行检查和胎心监护各一次。5.脐膨出的治疗方案脐膨出的治疗方法主要包括手术治疗和保守治疗：手术治疗：绝大部分患儿需生后限期手术（并非生后即刻手术，一般生后24-48h完善相关心肺检查，待新生儿循环转环后手术干预，这样可以降低肺动脉高压的发生率），手术是将膨出的脏器回纳入腹腔并进行腹壁肌层、皮肤修补。手术方法包括一期修补法（直接修补、筋膜修补等）、二期修补（一期仅仅行soil带修补，术后1~2周腹壁修补）、分期修补法（一期直接修补后一年之后修补缺损腹部肌层）等，具体方法需根据患儿腹壁发育、脐膨出大小等综合衡量。保守治疗：对于全身情况差、腹壁发育极差、心肺功能差、有明显合并症等的患儿，可行保守治疗。保守治疗包括使用结痂剂使囊膜干燥结痂，待其自然愈合后再行腹壁肌层修补术。6．脐膨出往往能够获得良好的预后，预产妇家庭需要更多心理帮助目前医学技术为脐膨出的治疗提供了多种方案，包括手术修复腹壁缺损、保护突出的腹腔脏器等。在经验丰富的医疗团队和手术技术的支持下，许多患儿能够在出生后接受到有效的治疗，大多数都能获得良好的预后。这些成功案例不仅增强了医生和家庭的信心，也证明了脐膨出并非不可战胜的难题。然而，面对孩子的这一疾病，预产妇家庭往往要经历一系列的心理波动。从最初的震惊、否认，到随后的焦虑、恐惧、内疚和自责，这些负面情绪可能像沉重的包袱一样压在他们心头。他们不仅要面对孩子的健康问题，还要应对社会舆论、亲友询问以及未来不确定性的压力。这些心理挑战如果不得到及时有效的处理，可能会对家庭关系、亲子关系乃至整个家庭的心理健康造成长期的不良影响，为预产妇家庭提供心理支持显得尤为重要。为了更好地服务脐膨出患儿及其家庭，深圳市妇幼保健院成立了脐膨出多学科诊疗团队（胎儿结构畸形MDT）。该团队由产前诊断中心（母胎医学中心）、产科、新生儿科、儿外科/新生儿外科、手术麻醉科等多个科室的专家组成，具备强大的综合诊疗能力。从产前诊断、评估到产后治疗、康复，团队为患儿提供全流程、全方位的服务。这不仅提高了治疗效率和质量，还减轻了患儿家庭的经济和心理负担。结语脐膨出虽然是一种前腹壁畸形，但并不可怕。通过及时的产前检查、准确的诊断和专业的治疗，大多数患儿都能获得良好的预后。同时，我们也呼吁广大孕妇和家属保持积极的心态，相信医学的力量，与医生共同努力，为患儿的健康和未来保驾护航。特别提示：脐膨出目前有公益组织在帮助全国的脐膨出宝宝，搜索“关爱脐膨出孩子”微信公众号，另有微信群提供治疗和心理辅导。

孕中期四维排畸时，超声提示胎儿透明隔腔狭小常常可见，该情况对胎儿影响如何呢？其发生原因有哪些？是否与遗传病关联而必须做羊穿呢？首先我们得先了解什么是透明隔腔。该腔隙指的是脑中线前部两透明隔间的液体腔，又称为第五脑室，其由分隔两侧侧脑室额角的两层三角形薄胶质膜组成并在薄膜之间形成的一潜在腔隙。孕37周后即开始退化，至生后3到6个月时，85%者透明隔腔已经闭合。如何判断是否为单纯性的狭小？这就需要做好超声和/或颅脑核磁检查，排查透明隔腔周围结构有无异常。透明隔腔上有胼胝体，下有脑穹隆，侧壁为透明隔小叶。原始透明隔的形成正是因为胼胝体向头部伸展形成，故透明隔腔与胼胝体的发育密切相关。透明隔腔无室管膜，不属脑室系统，故行核磁检查未见其他异常，则考虑为单纯狭小，通常无临床意义，是正常变异，更与遗传异常没有本质关联。而不能显示透明隔腔时，则应进一步详细检查以明确临床诊断。常见疾病可见以下三种。1.胼胝体缺失，其典型的超声表现为横切面上侧脑室呈“泪滴状”扩张（前窄后宽），侧脑室体部平行排列，冠状切面上第三脑室扩张上移，两侧侧脑室前角位置异常，间距增大，向两侧分离，呈“公牛角征”，以上均为是胼胝体缺失的间接征象，直接征象则是核磁检查，可以明确诊断。2.前脑无裂畸形，超声发现透明隔腔缺如对前脑无裂畸形有极大的提示作用。包括无叶型前脑无裂畸形、半叶型前脑无裂畸形等，结合超声和核磁检查均可以明确诊断。3.视隔发育不良，透明隔腔缺如，侧脑室前角融合呈方形，视神经和视交叉发育不良，导致视敏度下降，且合并下丘脑-垂体功能紊乱，导致个体智力发育和视力严重受损。以上情况与染色体异常或单基因遗传病的关联性大，故产前诊断发现这些不那么单纯的透明隔腔异常时，应特别做好羊水穿刺全面遗传排查。

一、概述Galen静脉血管瘤，由于动静脉畸形导致Galen静脉呈瘤样扩张，但多在晚孕期(32孕周后)才能检出。Galen大脑大静脉动脉瘤样畸形可分为新生儿、婴儿、儿童和成人4个年龄组。新生儿组主要表现为严重心衰和颅骨杂音；婴儿组表现为轻度心衰、颅骨增大及颅骨杂音；儿童及成人组表现为头痛、嗜睡、脑积水、抽搐、智力下降。Galen大脑大静脉动脉瘤样畸形多见于新生儿及婴儿，婴幼儿及儿童约占90℅，成人约占10℅。二、病因病理Galen静脉，即大脑大静脉，很短，长1cm，位于胼胝体和丘脑的后下方，由两侧大脑内静脉汇合则成，向后汇入直窦，Galen静脉管壁薄弱，容易受损伤，先天性Galen静脉血管瘤，为一种少见的散发性血管畸形。多在晚孕期(32孕周后)才能检出。由于没有正常的大脑大静脉和直窦缺如，畸形通过大脑镰窦向上矢状窦回流，该静脉不汇集正常脑组织的静脉回流，动静瘘口可为单个或多个。Galen大脑大静脉动脉瘤样畸形可分为真性Galen大脑大静脉动脉瘤样畸形和假性Galen大脑大静脉动脉瘤样扩张。前者与血管胚胎异常发育有关，根据瘘口的位置分为脉络膜型和壁型。后者主要是中脑动静脉畸（AVM）或脑膜动静脉瘘（AVF）与大脑大静脉相连，静脉流出道狭窄或闭塞导致该静脉病。Galen大脑大静脉动脉瘤样畸形可压迫大脑导水管，导致颅高压症状，引起脑脊液循环和吸收障碍，产生梗阻性脑积水。由于出现“盗血”现象，易使周围脑组织缺血，造成脑梗死；同时“盗血”使大量动脉血未经正常脑组织循环直接经动静脉瘘口流入脑静脉窦，从而使心负荷及博出量增大，心输出量为正常的3-4倍，造成充血性心力衰竭。这种病人常见头颅增大，头皮血管扩张，可闻及颅内杂音及头皮血管杂音，肝脾可肿大。三、超声表现Galen大脑大静脉动脉瘤样畸形的诊断主要依靠脑血管造影、CT扫描、核磁共振扫描（MRI及MRA）、经颅多普勒超声等影像学检查。1.胎儿头部在丘脑平面横切时 近中线区、第三脑室后方、丘脑后下方探及一椭圆形无回声囊性结构，囊壁薄而光滑，形态规则。2.彩色多普勒 可显示囊性无回声内彩色血流，脉冲多普勒出现高速低阻的频谱。与其他脑内中线或中线旁囊肿(如蛛网膜囊肿、脑穿通囊肿、第三脑室扩张等)的鉴别主要依靠彩色多普勒，单纯从二维超声特征有时很难将其区分。3.瘤体较大时 可压迫中脑水管而出现脑积水声像。4.伴有充血性心力衰竭时 可有心脏扩大、胎儿水肿声像。四、治疗原则 Galen大脑大静脉动脉瘤样畸形是特殊位置的动静脉畸形，死亡率及致残率高，常伴有心功能不全。此病治疗关键是栓塞动静脉瘘口，避免损伤引流静脉。目前此病治疗方法分为手术和非手术治疗2种，手术治疗包括：1.供血动脉结扎术。2.动静脉畸形切除术。3.血管内栓塞。4.立体定向夹闭供血动脉。非手术疗法有放射治疗。

1.14q12重复 此条带内的重复，在某些情况下可延伸至相邻条带p11.2和p13.1,其表型有癫痫、精神发育迟滞以及轻度面部畸形。在14q的28.7Mb处有FOXG1基因，该基因的另一个拷贝是核心表型的致病基因（该基因在其他方面与Rett样综合征有关）。大部分变异是新发，也有从父母易位的染色体异常分离而来的。2.14q末端重复 该大片段的重复表现为生长迟缓、发育迟缓和面部畸形。在近端着丝粒染色体末端重复的情况下,首先要考虑亲本倒位的可能性，报道的几例患儿分别携带14q31.3qter重复和14q24qter重复。   根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑

染色体重复病例非常多,但与同等位置缺失的病例相比，重复导致的病例比例要少的多。由于重复引起的剂量效应，称三倍剂量过多或三倍剂量敏感,与缺失导致的单倍剂量不足正好相反。对于较大的经典重复，有时用部分三体这个说法。有些重复确实有一个相反类型的缺失；如果没有报道该相反类型缺失的区域有致病性，这则这些区域就没有单倍剂量不足问题。1.1p21.2p13.2重复研究者回顾了该区域罕见或唯一的1p重复的异质性片段，主要有p11p13、p13.3p22.1、p21p3、p21.2p32、p22.3p32.3、p34p31、p34.1p34.3和p36.3pter，这些重复都没有特别的分子核型特征。有人描述了一例新发变异的10.4Mb的缺失病例，缺失位于p21.1p13.2区域。患者是一个轻微畸形和发育滞后的青少年。位于处的钾电压门控通道基因KCNA3，是导致疾病的众多可能候选基因之一。2.1p36.11重复这是一个约190kb重复的新发突变病例。该重复片段内有一个Coffin-Siris综合征的致病基因AR1D1A。该患儿严重发育迟缓,面部畸形，四肢轴后六指/趾畸形（Coffin-Siris综合征，小指发育不良）。3.1p36.12重复该重复区域内有比较重要的基因WNT4；该基因作用于Xp21区域的DAX1基因，导致46,XY,dup⑴p36携带者出现性反转。仅DAXI基因的重复，也会导致类似的性反转。4.1p36.22p36.21重复生理表型为“局部性面部皮肤发育不全3型”，也称Setleis综合征；其特征是面部病变部位萎缩和其他面部畸形，以及毛发异常生长。缺失是非重复性的,且大小不同;重复（或在某些情况下有三倍重复）片段是1.3Mb。该片段内没有任何致病基因;在接近该片段的最近段，有个MFN2基因，是一个标志性基因（如果发生，则是一种CMT神经病变的致病原因）。到目前为止，在报道该重复片段病例中，大多数的表型特征是发育迟缓；但也有智力正常的Selleis综合征患者，他父亲是表型正常（非嵌合体）的重复片段的携带者。5.1q12q22,1ql2q23重复有人报告了一例患儿，15个月时发育是滞后，最初怀疑是Turner综合征的畸形婴儿，检查后发现是携带了一个1q12q22重复并延伸至近端断点，位于1q12异染色质区域。一个相似的病例是一个新生儿，经典核型（未经分子检测）结果是1q12q23重复，表型为横膈疝和多发性关节炎。这些重复包括1q21.1片段，都是新发变异。6.1q12q31重复有人报告了一例该区域非常大的（50Mb）重复片段，约为长臂长度的40%，是一个妊娠23周的多发畸形胎儿。该作者回顾了多种lq重复的产前诊断的病例，几乎都选择了终止妊娠，而活产儿仅能存活几分钟或者几天。更大的重复为1q21qter，长度为100Mb，也导致了多个严重的、致命的畸形。7.1q21.1重复1q21.1处的典型重复是1.35Mb，是位于1号染色体长臂的147.0-148.4Mb位置；有人指出，位于1号染色体长臂的147.1-147.9Mb位置的800kb的特异序列，才是最重要的区域。1.35Mb的片段包括大量的侧翼段重复，推测对表型没有影响。这种重复的表现型有智力迟钝，或至少是边缘认知功能以及自闭症。有人测量了语言智商得分，平均值为80.5分,范围为62~105分；非语言智商得分为86.0，范围是57~123分。这些数字与非携带者父母和兄弟姐妹的得分（语言得分是108.3分，范围在77~128分；非语言得分是111.4分，范围是89~140分）相比，该片段重复杂合子的智商下降了25~28分。该区域缺失导致小头畸形，重复导致了大头畸形；大脑扫描可能显示白质体积减小。有分析认为，该重复增加了精神分裂症的发病风险，并认为基因BCL9、GJA8、PDZK1和PRKAB2是这些表型的候选基因。有人还发现了一系列的心脏缺陷(与Fallot四联症有特定的关联),可能与GJA5基因的三倍过量有关。在一篇综述中（父母都做了检测）的患者，除了一例外,其他所有的患者都是家系遗传；当然，他们有不完全外显和表型多变，使解释和咨询复杂化；一个重要原因很可能是基因组中的其他位置的CNV变异起了作用。有人报道了一个更大片段的重复，位于1q21.1q21.2区域，大小为5Mb，同时伴随16p11.2缺失。该携带者儿童的表型不仅是简单的多种表型的组合，其表现的更为严重的起因，与多处的第2次打击有关。1q21重复遗传自父亲，16p11.2缺失遗传自母亲。父亲患有精神病和轻度智力缺陷，母亲患有抑郁症。另一例是1q21.1q44区域更大的重复，患儿有难治性癫痫的非畸形的儿童，该儿童接受了一部分额叶的手术切除，在脑组织中发现了该重复片段（嵌合）。在影像学上及组织病理学上，都发现了大脑皮层发育异常。AKT3基因缺失(见下面的1q43q44重复），可能是导致大脑缺陷的原因。在血液或唾液中没有发现该重复。异常可能发生在胚胎发育早期的神经外胚层组织的有丝分裂中，且仅限于这个细胞系。还有一例1q21.1的三体的病例报道。8.1q23.3重复首先报道的是一个家族三代中均有该片段重复，祖父、父亲和一个孩子，推测该拷贝数变异是良性的；但在第2个孩子身上，该重复片段再次发生了重复，产生了1q23.3的“四体”。该重复区域包括2个基因，MPZ和SDHC。由于MPZ基因过量(注释：该基因突变是CMT1B型的常见原因)表达，这个婴儿出现了严重的(CMT)神经病变。该位置“四体”反映了这个家族的1号染色体上发生了第2次非等位基因同源性重组机制（NAHR）,第1次NAHR不知道是多少代以前发生的。9.1q32.1q44重复这片段重复很大，在经典细胞遗传学中很容易检测到，估计为42Mb大小。临床表型有独特的面部畸形，尤其是颅面骨发育不良，伴随着发育迟缓。10.1q43q44重复这是在一个患儿身上发现的新发变异的病例，表现为巨脑回和发育延迟。重要的是该重复区域内的AKT3基因有重要作用，它是参与生长调控通路PI3K的成员；该基因的缺失导致小脑畸形（前文1q44q45缺失）。根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑

16P染色体的重排是遗传疾病中的常见现象之一。与近端15q一样，16号染色体的近端短臂有进化意义。在灵长类物种形成过程中，是一个特别活跃的重排位点，且在智人时期积累了导致自闭症的位点。这一区域的CNV与智力缺陷，特别是在精神病有关疾病中，起着重要作用。此外，BMI相关的生长指标及头围也与此处的CNV有关。该区域内至少65个基因，众多的基因导致了难以明确具体的致病基因。在16p11.2p12.2中有5个断点(BP)区域，编号为1~5，从端粒到着丝粒(远端到近端)，可用此编号对不同的节段性失衡进行分类。这些不同片段的缺失，在表型上相似性很高。同样，基因组中其他位置的CNV变异，可造成第2次(或第1次)打击，有可能会加重临床症状。（注：BMI即BMI指数，系指身体质量指数，简称体质指数），是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准，BMI值是一个中立而可靠的指标）1.16p11.2缺失BP4~BP5(近端16p11.2缺失)发生该类缺失的频率较高，导致了表型多样性，在一个家系中，看到的几乎是不同表型的患者。BP4和BP5在序列中有一个600kb的片段，是BP1~BP5区域内最常见的不平衡重排。TBX6基因是重要的标志性基因，该基因的缺失导致了神经心理学表现，主要有智力障碍、癫痫、语言习得差，表现为儿童期语言障碍、笨拙和行为障碍。该缺失导致的临床表现，可能与典型孤独症非常相似(这是孤独症患者中最常见的CNV异常之一)，但有些微小的差异。事实上，用基因型对其进行分类的方法诊断孤独症，更精确。该缺失患者大脑中的白质束发育异常，导致了阵发性kine-sigenic运动障碍(PKD)。PKD是由突然运动触发的身体姿势异常，可能是PRRT2基因丢失导致的。患者大脑皮层很薄(与微重复导致的小头畸形相比)，常见的表现是大头畸形。总的来说，大脑尺寸的增加与某些大脑区域的增加有关，反映了神经发育异常。特殊的畸形是Chiari小脑缺损。BMI增加会有明显肥胖，这可能是神经激励途径异常，导致食欲过度所致。该缺失携带者可能出现或不出现轻微的畸形。缺失一般是新发变异，也可以是由遗传而来。在家系中，表型更异常的外显率为47%。伴随的第2次打击可能会加重表型。2.16p11.2缺失 BP2~BP3(16p11.2远端)缺失在BP2和BP3之间，有一个220kb的短小缺失。SH2B1基因的单倍剂量不足，是严重早发性肥胖的致病原因。其表型包括智力缺陷、行为困难、轻度面部畸形以及肥胖。该缺失也与精神分裂症有关。外显率很高，为62%。该缺失通常是遗传性的。3.16p12.2p11.2缺失 从BP1到~BP5。8Mb大片段的缺失与智力残疾、严重的语言发育迟缓和畸形特征有关。复发性耳部感染是由于OTOA基因缺失造成的。OTOA与BP1重叠，偶尔也出现心缺陷和身材矮小。估计外显率为62%。16p11.2p12.2内缺失的异质性，会有更大些的缺失，可能从BP1延伸至BP5，或超过BP5;一些可能只仅限于BP3~BP5内。4.16p12.2缺失 该处有一个重复性的520kKb缺失，导致了神经精神疾病的表型，且极易受基因组中其他位置CNV变异的第2次打击，加重了对表型效应，有二次打击的CNV变异在病例中的频率为24%，比对照组的0.4%高很多。如果本身有精神分裂症的风险，对这种缺失者就是一次失衡打击，从而增加该疾病的风险；还可能并发轻微的颅面异常。该片段内只有3个基因，CDR2、EEF2K和UQCRC2，后者与自闭症有关。该缺失多由父母遗传；父母携带者可能有学习困难和精神障碍，如抑郁症或双相情感障碍，但比他或她受累计后代的表型，要轻些。偶尔也有新发变异的病例。5.16p13.11缺失 通过微阵列芯片分析，发现了5名患者有这种缺失，并首先从基因型水平是对其进行了确认。该缺失与精神发育迟滞、小头畸形以及一些患者的身材矮小、唇裂和其他中线缺陷有关，也与癫痫有特殊的关联性。典型的缺失大小为1.65Mb，至少包括15个基因，其中NTAN1和NDE是候选的致病基因；MYH11基因是另一个标志性位点。有人描述了出现严重的大脑结构缺陷的病例，发现缺失的另一条16号染色体上的NDE1等位基因发生了突变。相反，有人报道，在2个学习能力正常的成年人脑组织中，并没有发现组织水平的异常，但他们都有该区域的小缺失，该小片段中就包含了NDE1基因。6.16pl3.3缺失 此处重点是α-地中海贫血和智力低下，这是α地中海贫血和精神发育迟滞(ATR)综合征之一。在16p缺失ATR综合征中，染色体最末端的片段是单体状态，其中至少包括α珠蛋白位点。前些年，地中海贫血的临床表现是诊断关键，如今可用微阵列的基因组缺失进行诊断。缺失的大小各不相同，较小的缺失片段从0.3到1Mb，临床上可能没有明显的认知障碍，但从1Mb到2Mb范围内的缺失，通常会导致临床表现。更大的缺失(往近端延伸至少2Mb以上)导致了更广泛的临床表型，可能包括结节性硬化和多囊肾(TSC2基因及PKD1基因)，赶上甚至超过ATR综合征的临床表型。一般是新发变异，但父母有重排者也不罕见。7.16p13.3缺失 即Rubinstein-Taybi综合征(RTS)，有独特的表型，其面容及大拇指特征非常明显。大多数病例是由于基因点突变导致，但大约10%~25%的患者是由于一个小片段(l~15kb)的缺失导致。该缺失使CREBBP基因部分或者全部丢失。在有或没有微缺失的RTS患者之间，表型并无明显差异，这表明邻近基因可能没有剂量敏感性。临床观察到的严重程度的大小，反映了异常基因表达的可变性；单卵双生子的RTS患者，有相当不同的神经行为表型，支持了这一理论。8.16ql2缺失这是一罕见的综合征，缺失长度为2.6至6.9Mb，是关键基因SALL1丢失。该缺失导致Townes-Brock综合征的轻微表型，其他有中度到重度发育延迟，可能是还有其他基因的丢失。更长的缺失可延伸到16q12.1q12.2，该片段代表性的基因是ZNF423和FTO，可导致更严重的综合征。9.16q21q22.1缺失该缺失在出生前和出生后都有生长迟缓、小头畸形，精神运动迟缓和面部畸形。最小缺失为0.27Mb；HSD11B2基因缺失可能是生长迟缓的原因。值得注意的是，位于着丝粒的重叠区域缺失后，对表型没有任何影响；这是“常染色突变体”，说明16q21这一段的基因密度非常低。10.16q23缺失该区域最小缺失的病例是一个5岁自闭症（无畸形）女孩。有人提出是CMIP基因的作用，它是仅有的2个丢失基因之一。重排是新发突变。有人发现了一个更大区域的缺失，与肾钙化、精神运动延迟、异常头骨形状(三角头畸形)、以及门静脉和下腔静脉之间，绕过肝的异常血管连接(经口分流术)等相关。11.16q24缺失 有3种独立或部分重叠的综合征都涉及16q24区段。（1）首先：16q24.1缺失综合征有神经认知缺陷，也可根据缺失区域预测某些器官畸形，包括严重且通常致命的肺疾病、肺泡毛细血管发育不良、尿路梗阻引起的双侧肾积水、心与肠道畸形。在大多数情况下，缺失的大小从100kb到2Mb；也有一些更大片段的缺失。FOXF1是核心表型的众多候选基因中，最关键的致病基因。该区域的缺失都是新发变异。目前，只有1例遗传性的报道，是一个正常母亲，有131kb缺失(不包括FOXF1)；这病例可能反映了该区域有亲本印记，其中的解释很复杂。这种综合征提示，基因单倍剂量不足可以不致病，但基因远处增强子的单倍剂量不足可以致疾病。这表明，FOXF1上游增强子缺失时，FOXF1基因本身(大约272kb远)却保持完整，但仍可能导致了基因的功能性不表达，从而导致典型的肺部疾病。（2）其次：16q24.2缺失与孤独症及严重的智力障碍，以及轻微的颅面畸形相关。该缺失主要局限于16q24.2区域,大小从27kb到2.7Mb不等。其中一个包含的基因FBXO31是神经行为表型的关键因素；当缺失延伸到16q24.3区域时，会涉及另一个基因ANKRD11。延伸至16q24.1的缺失，可能与尿路疾病有关，但在某些局限于16q24.2缺失的病例中，也可见到该缺失。缺失的大小小于1Mb时，多数是父母遗传的，也有母亲是缺失嵌合体的报道。（3）最后：16q24.3的缺失导致一种综合征，其中智力残疾、轻微面部异常、巨齿畸形和身材矮小是典型的表型。缺失片段最大可达2Mb。ANKRD11(以及导致KBG综合征的基因)基因的缺失，是主要因素；邻近基因的缺失则进一步扩展了表型范围。   根据《染色体异常与遗传咨询》

作为智人，我们是进化的受害者，至少在15q近端缺失方面如此。15q11.2q13.3区域是“最近”(大约不到100万年前)嵌入了重组片段，这些片段容易诱发非等位同源重组。令人感兴趣的有5个主要部分，即断点1到5(BP1~BP5)。BP1~BP2与Bumside-Butler综合征有关；BP2~BP3缺失是大多数Prader-Willi/Angelman缺失的原因；BP4~BP5则含盖了15q13.3缺失综合征的一部分。15q11.2q13.3区域包括某些“大脑基因”；不平衡易位常伴随自闭症。1.15q11.2缺失即Bumside-Butler综合征，也称15q11.2BP1~BP2微缺失综合征。最小缺失区域也包含NIPA1、NIPA2、CYFIP1和TUBGCP5基因。尽管缺失片段大小不同(从0.25到1.5Mb,最常见的是0.5Mb)，但只有这4个基因发生了丢失。这4个基因中的任何1个都可能与缺失导致的神经行为表型有关。原来认为该片段不受遗传印记影响，但在TUBGCP5中检测到来源于亲本的甲基化差异，则表明可能有亲本来源效应。背景人群携带率可能高达0.25%(400人中有1人)，在神经行为表型中，大约是0.57%。临床表现很大程度上局限于神经认知/行为/精神表型：学习受到影响，特别是在阅读和写作方面。常见的还有注意缺陷和多动，也可能是对立违抗症，是自闭症儿童最常见的细胞遗传学疾病之一；还有精神分裂症的风险。这种染色体失衡是不完全外显的微缺失/CNV异常的典型例子。通常是一种遗传性缺失(80%~85%)，但50%的父母不患病；其余均为新发病例。现在认为，估计的10%外显率可能偏低，且可能与根据患者表型评估的严格程度有关，换言之，如果观察到父母有微弱神经行为障碍的信息，外显率可能会更高。当然，也有人反对过度解释致病性。2.15q11.2q13.1缺失即Prader-Willi（PWS）和Angelman综合征（AS），是由该区域缺失引起的，主要是与PWS/AS区域罕见的丢失有关，也可能是由不平衡易位的传递或涉及15号染色体倒位引起的。平衡相互易位的男性携带者，其中一个断点位于15ql3区域，可遗传不平衡补体生育缺失PWS的孩子；女性携带者可以有缺失AS的孩子。与易位的其他染色体相关的不平衡相比，可能会产生额外的影响，如一个儿童表现出AS和1P36缺失综合征的特征，是由这2个区段的三级单体导致的，母亲是平衡易位携带者。部分PWS病例是由于Y染色体与15号染色体易位，且在Yp和15ql2ql3处出现断裂点，PWS区域缺失,由核型为45型,der(Y),t(Y;15)导致的。反向插入15号染色体的杂合子祖母有携带者儿子，遗传给患PWS的孙子；还有个携带者女儿遗传给患AS的孙子。PWS/AS区域的丢失，可能是由于新发重排引起的，如报道过一个儿童是带易位t(15;19)(ql2;pl3.3)的PWS患儿。3.15q13.3缺失是在BP4和BP5之间的缺失。较大的（4Mb）缺失可以包括BP3~BP5，较小的缺失可限制在BP4和BP5中。相关表型本质上是神经精神病的表现。各种临床表现的比例不同，智力残疾为58%，癫痫为28%，言语发育不良为16%，自闭症谱系障碍为11%，精神分裂症为10%，情绪障碍为10%，注意力缺陷多动障碍为7%。癫痫、智力缺陷、孤独症和精神分裂症的比例最高。有报道认为，非语言智商的平均为60分，1/3的病例符合自闭症谱系障碍的诊断标准。约85%的病例是遗传的，在被研究的62名父母中，尽管没有一人患有精神分裂症，但有一半诊断出患有神经精神异常；被研究的精神分裂症患者都是先证者。也有不完全外显率和可变表达的分子染色体失衡的例子。在23838名成人对照中没有发现病例，这表明外显率实际上很高。就表型而言，关键因素是缺失片段内的CHRNA7基因单倍剂量不足。在一个患儿细胞中发现了15ql3.3缺失，并发现了基因的新发突变，该患儿不能说话，临床表型相当严重。4.15q24缺失这种不平衡的断点大部分有5个低拷贝重复，断点(BP)用A到E表示。这些低拷贝重复可以促进非等位同源重组,最常见的是BPA-D处3.1Mb缺失。基因组的多种变异导致了多种表型。许多人的言语发展受到严重影响，有些人是聋哑，有的是注意力缺陷多动症。面部畸形是轻度或“微弱”的，常见宽大的额头。SIN3A基因可能是关键致病原因。目前无家系遗传的报道。5.15q25.2缺失一部分缺失是重复性缺失。缺失两侧都有GOLGA6序列。其他缺失向2个方向延伸。在共同片段内有几个可能的候选基因中，CPEB1基因可能在神经认知异常发生中起作用；并发症是Diamond-Blackfan贫血。所有案例都是新发变异。6.15q26.3缺失这个末端缺失片段的长度不一，其表型特征是生长迟缓，身高和体重通常低于平均值。这提示位于该片段内的生长因子IGFR2基因缺失；典型的特征是智力障碍，有些患者可能会入学，但需要特殊照顾。根据《染色体异常与遗传咨询》内容编辑

1.10p12.1p11.23缺失10号染色体短臂近端臂内缺失是最近才发现的。所有的缺失长度从0.5Mb~10Mb不等,在p12.1有1.1Mb的关键区域。在该区域内有两个亚区域，决定了该综合征中隐睾症(MKX基因是关键致病基因)和颅面部畸形(BAMBI可能是关键致病基因)。不同的畸形反映了缺失位置的不同。在存活的携带者中,发育迟缓是普遍现象。2.10p14缺失即“HDR”综合征，又称Barakat综合征。HDR综合征包括3种表型：甲状旁腺功能减退、耳聋以及肾发育不良。这些表型是由于GATA3基因发生了缺失或点突变所致。旁边一个基因的缺失产生了单倍剂量不足，导致了更多的表型，包括严重的精神迟滞。该缺失可以向近端延伸到pl4位置或更远，甚至可延伸到短臂末端。若向丝粒延伸的缺失，会使10pl4区段发生缺失；该区域是DiGeorge样综合征的关键区域，即DSG2区域，但未发现哪个基因与该疾病紧密相关。DiGeorge样综合征的表型差异性较大。10pl4缺失以散发的形式发生(个别家族性的，是由于插入易位的分离异常导致的)。3.10p15缺失即DeScipio综合征。该综合征是新的综合征，在2012年才证实。该缺失大致分为2类:第一类限制在p15.3范围内，该区域只包含2个基因,ZMYND11和DIP2C。缺失的大小达64kb,一些是臂内缺失，最小片段为154kb。第二类是延伸到更远的区域，可延伸到p15.2,有的延伸到p15.1；片段大小是1.11Mb-4.0Mb。主要的临床表现为典型的严重的神经认知缺陷，常伴随与大脑皮质异常，可导致肌张力障碍的脑性瘫痪。缺失片段大小不同与表型差异无关，这表明ZMYND11和DIP2C基因是核心表型的关键基因。几乎所有病例都是新发突变（有2例已知的或者推测是母亲遗传的）。5.10q22.3q23.2缺失该缺失罕见。临床表型无特异性，包括面部畸形,大多数语言发育迟缓。位于10q23.2区域的BMPRIA基因是核心表型的致病基因；如果缺失延伸至更远的10q23.2并导致PTEN基因缺失,则可以预测会表现青少年息肉综合征以及Banayan-Zonana综合征的特征（罕见）。大多数10q22.3q23.2缺失病例是新发变异（有2例是母亲遗传的）。6.10q25.3q26.13缺失如果缺失涉及10q26.11区域的EMX2基因，则该缺失综合征与性发育障碍显著相关，且XY男性可能出现外生殖器性别不明。有人描述了一个发育迟缓(包括语言习得障碍)的非发育畸形儿童，表现为小阴茎、睾丸发育不良和尿道附近的“苗勒管遗迹”(子宫原基)。有人也报告了一个非常相似的病例，缺失片段稍大，该患者具有独特的面部畸形。如果缺失范围扩展到10q26.13可涉及到CTBP2基因，该基因是泌尿道发育异常的候选基因，在其近1Mb的区域缺失，可能与头骨发育异常风险增加相关。其他基因的缺失可导致表型更具多样性。7.10q26.2q26.3缺失10q的远端的末端缺失被限制在10q26.2q26.3区域内，有的缺失也会延伸到10q25.3q26.13。也有部分缺失延伸到更近端，如10q-综合征。这些限制在10q26.2q26.3末端区带的缺失,其表型为中度智力缺陷、生长滞后和轻微的面部畸形。神经行为相关表型变化很大，部分患者表现为注意力不集中或者多动症。位于该区域的CALY基因可能是关键基因。有人注意到手和脚表现出明显的共济失调和充血。也有人报道了一个家系，母亲和2个女儿都是携带者；还有一个家族兄弟2人携带者的缺失，均为一个携带10p15.3q26.2的母亲传递。根据《常染色体异常与遗传咨询》内容编辑