卵圆孔未闭

卵圆孔未闭是先天性的心脏病，出生后房间隔有小洞未闭合，总体来说并不影响寿命。至于其与头晕、头痛、失眠之间也没有必然的联系，确实是有少数人因为做了卵圆孔未闭封堵术而头痛好转了，但并不代表所有人都可以改善。药物治疗卵圆孔未闭是无效的，可以通过导管下微创房间隔封堵手术治疗。建议首先做一个食道心脏彩超检查，如果食道超声证实有缺损，因为存在感染、脑梗等隐患，加上手术创伤较小，所以还是建议做卵圆孔未闭封堵手术，以便消除隐患。如果食道超声未看到缺损，仅仅是发泡试验阳性进行推测，则不需要手术治疗。

2024年国际结构性心脏病介入治疗大会CSI在德国法兰克福举办。中国医学科学院阜外医院副院长潘湘斌教授受邀赴德国现场演示中国原创技术----超声引导介入技术，为当地卵圆孔未闭（Patentforamenovale,PFO）患者植入中国自主研发的全球首款可吸收PFO封堵器，开启了全球可吸收封堵器治疗的新时代。CSI始于1996年，是国际结构性心脏病介入治疗领域极具影响力的学术会议，每年吸引了来自全球各地从事先天性、结构性和瓣膜性心脏病介入治疗的专家和学者的目光。此前，潘湘斌教授曾多次受邀为CSI及类似的大型国际会议演示超声引导介入技术，本次受邀参会并现场演示其原创的超声引导介入技术及自主研发的可吸收封堵器，表明中国原创技术及器械获得国际同行的广泛认可。本次手术植入的Memosorb可吸收PFO封堵器由潘湘斌教授团队联合企业共同研发，2023年获中国药监局批准上市以来首次亮相欧洲，是全球首款可吸收PFO封堵器，具有以下特点：1.采用聚对二甲基羟已酮（PDO）和聚左旋乳酸（PLLA）两种材料取长补短，框架部分用PDO制成，维持封堵器刚度和弹性，既方便植入，也保障了术后早期的稳定性，选择降解速度相对较慢的PLLA做阻流膜，促进内皮化，解决了可吸收封堵器降解速率和内皮化程度不匹配的问题。2.设计了特殊的锁定结构（包括成形环和成型线等）帮助封堵器塑性，其中成型环由可吸收材料制成，成型线可以拔出体外，用非常简单的设计解决了非常复杂的塑型问题。3.可吸收材料在放射线下不显影，此前研制的封堵器不得不添加金属部件，以确保封堵器能在放射线引导下植入体内，然而这些不可吸收的金属部件在吸收过程中脱落又会带来栓塞等一系列新的并发症，所以多种可吸收封堵器临床试验先后宣告失败。潘湘斌教授发明的超声引导介入技术使可吸收封堵器的研制成为可能。可吸收封堵器能在超声引导下植入，超声能看见完整的封堵器，并指导术者判断封堵器是否与房间隔贴合良好、有无变形或成功锁定，解决了放射线下可吸收封堵器不显影的关键痛点。Memosorb可吸收PFO封堵器阜外医院胡盛寿院士于2007年率先在国内成立心血管诊疗复合技术团队，团队在胡院士指导、潘湘斌教授的带领下，致力于超声引导介入技术及器械体系的研究，获18项国际首创技术，专利65项，医疗器械注册证23项（欧盟医疗器械证12项），超声引导介入技术开创性地被联合国评选为全球推广项目。团队多次前往德国、法国、加拿大、俄罗斯、土耳其等25个国家现场手术并进行带教，培训了全球32个国家千余名医生。此次中国原创技术及器械亮相CSI，标志着中国心血管介入诊疗水平及创新器械研发能力达到国际领先水平。专家简介潘湘斌国家结构性心脏病介入质控中心主任、中国医学科学院阜外医院副院长，国家区域医疗中心：云南阜外医院执行院长，深圳阜外医院执行院长。男，中共党员，国家级“突出贡献专家”，心脏内、外科双博导，受聘担任美国胸外科医生协会（STS）、欧洲心脏协会（ESC）、心血管介入协会（SCAI）及美国心脏病学院（ACC）外籍资深专家。潘湘斌教授发明以单纯超声引导为核心的介入技术体系，构建了具有完全自主知识产权的技术、器械、设备一体化中国方案。16项技术为世界首创，获40余项国内、外专利，多项产品在中国及欧洲上市。超声引导介入技术及系列产品具有“保护患者、保护医生、减少创伤、节约费用、易于推广”的明显优势，甚至可以在门诊治疗常见心血管疾病，显著节约医疗费用、减轻患者痛苦。以原创技术为依托，发明超声移动手术车等设备，使心脏手术从“重大手术”一跃成为“上门手术”，可以走村串寨地挽救患者，创造了心血管疾病治疗的新模式。潘湘斌教授的原创介入技术体系以巨大优势得到国际社会广泛赞誉，多次受邀赴德国、法国、英国、柬埔寨、孟加拉、越南、泰国等二十多个国家和地区现场演示手术,多次出色完成国家医疗外交任务；其主编的教材被欧美专家翻译成英文，培养了来自美国、德国、日本、土耳其等三十余个国家的学员；圆满完成科技部国家重点研发计划课题“重大慢病防控关键技术在“一带一路”国家推广及评价研究”项目，获联合国全球可持续发展能力建设项目支持，获世界卫生组织科技创新奖、“白求恩式好医生”称号，受到WHO总干事高度赞誉。--转载文章·END·

卵圆孔未闭引起脑梗的原因主要与反常栓塞现象有关。以下是一些详细的解释：右向左分流：卵圆孔未闭是成人心房内血液由右向左分流最常见的原因。正常情况下，静脉血会先经过肺部过滤，但卵圆孔未闭时，静脉血可以绕过肺循环直接进入脑动脉，可能携带微小血栓或代谢产物。血液成分改变：由于右向左分流，血液中的某些成分可能发生改变，如氧合血红蛋白含量降低，这些改变可能影响脑部的血液供应。静脉血栓：成年人中约有20-25%存在卵圆孔未闭，如果右心系统的微栓子（如静脉血栓、脂肪栓子、空气栓子等）通过未闭的卵圆孔进入左心系统，就可能导致体循环栓塞，从而引起脑梗。心脏结构异常：卵圆孔未闭是一种先天性心脏结构异常，当存在这种异常时，右心房压力升高超过左心房压力可能导致异常的血液分流，进而可能引起脑梗。心脏压力变化：在某些情况下，如咳嗽、潜水、剧烈运动等，可能导致胸腔内压力增加，影响心脏内压力平衡，使得右心房压力升高，引起右向左分流，增加脑梗的风险。其他因素：包括荷尔蒙变化、环境因素、生活方式等，这些因素可能与卵圆孔未闭共同作用，影响脑梗的发生。需要注意的是，尽管卵圆孔未闭与脑梗有关联，但并非所有卵圆孔未闭的患者都会发生脑梗，且脑梗的发生可能涉及多种因素。对于有卵圆孔未闭的患者，如果出现不明原因的头痛、头晕等症状，应及时就医，医生会根据具体情况进行评估和治疗。

说到卵圆孔未闭的诊断，我们绕不过去右心声学造影，俗称发泡试验。患者因为反复头痛至心内科或神经内科就诊，医生会说“去做个发泡试验吧”！估计很多朋友一听到这个词汇就已经开始脑补各种发泡的场面了，如： 又或者是：再或者是：心想，该不会要用到洗衣粉吧？不会痛吧？带着若干疑惑进入了心超科，才意识到可能与心超相关。到底用不用洗衣粉，还在疑惑中。直到试验正式开始才发现，发泡试验原来是这样的。过程中所需要用的发泡造影剂有多种，包括空气振荡的生理盐水、葡萄糖、明胶、双氧水、维生素B6+5%碳酸氢钠等，临床中常用的是振荡生理盐水声学造影剂（又叫激活生理盐水：10%空气+10%血液+80%生理盐水）。如果在3-6个心动周期内能在左心房内看到显影泡泡，则认为心内存在分流，如PFO。直接观察到泡泡穿过房间隔卵圆孔可直接诊断PFO。为了更好的观察PFO的右向左分流，可能心超医生会让你配合做Valsalva动作：抵住口鼻的情况下用力呼气，在正常或深吸气状态下关闭声门用力呼气持续15~20s，然后释放呼气。临床上还有腹部加压，咳嗽等方法可选择。根据我们在左心房看到的泡泡数量，将PFO分流程度分级，并指导治疗。其中，中-大量分流PFO封堵临床获益大，而分流量较少及脑深部小梗死患者效果较差。是不是发泡试验阳性就真的说明有PFO呢？阴性就说明没有PFO呢？实际上还真不是100%的事情，临床上存在诸多的阴阳阳阴的问题，假阴或假阳也不少。假阳性：发泡试验不充分，观察时间过久，肺静脉来源；假阴性：发泡试验不充分，Valsalva动作不到位。还有其他一些情况。那有患者就会问了，发泡阳性有真有假，那到底应该怎么诊断PFO呢？发泡试验是个初筛，不是确诊，目前确诊PFO的“金标准”仍然是经食道心超。通过经食道心超，我们可以了解到PFO的位置、形状、边缘房间隔长度，测量PFO的静息直径和开放直径（有效Valsalva动作后测量的最大PFO直径）。依据其开放直径，可将PFO分为大PFO（≥4.0mm）、中PFO（2.0~3.9mm）和小PFO（<2.0mm）三种类型。还可以区分简单型和复杂型PFO。复杂型PFO：长隧道型（长度≥8mm）、合并房间隔膨出瘤、继发隔过厚（厚度>10mm）、过长的欧氏瓣或希阿里氏网、左心房侧多发出口、主动脉根部扩张引起解剖异常等。同时，经食道心超检查还可以发现并排查许多其他问题，如感染性心内膜炎、左心耳血栓、主动脉斑块。我们根据食道心超所提示隧道的长短，是否合并膨出瘤等情况指导封堵器的选择以及相应的治疗。因此，经食道心超在PFO诊断及治疗中有着极其重要的价值。经食道心超，顾名思义，需要经过食道，所以就如做胃镜一般，需要从口中插入，部分患者会出现恶心、呕吐等反应，然而配合顺利的情况下，食道心超很快就可以结束（过程可能是难受的，但是我们得到的心超数据可能是非常关键的）。当然目前还有其他的方法可以尝试，如ICE（价格稍昂贵），盲法（大量分流，直接上台手术）等。最后说说发泡试验的安全性，也是大家最为关心的问题。可能会心里有疑问？血液里注入气体不是很危险吗？在发泡试验中，空气进入静脉系统，每次均<0.5ml，过程中脑缺血事件发生率仅约0%~0.15%。确保空气与生理盐水充分振荡，空气总体积<1ml，以及不将任何大的、未溶解的气泡注入静脉系统等，可以进一步降低风险。总体来说，发泡试验安全性极高，基本上很少发生脑缺血事件。总结一下，诊断卵圆孔未闭，发泡试验是初筛，有真阳假阳，真阴假阴；确诊“金标准”得看经食道心超；发泡试验安全性高，不用太担心！关注冬祥医声，为您健康护航！

 对于卵圆孔未闭患者（PFO）患者，大多无症状，无需处理。研究发现，PFO与多种疾病相关，但证据的力度各不相同，如：隐源性卒中、直立性低氧血症、减压病、睡眠呼吸暂停综合征、先兆性偏头痛等。近年来CLOSE、REDUCE、RESPECT、DEFENCE等一系列大型随机对照研究表明：PFO与成人不明原因脑卒中密切相关，并制定了相关指南，建议对PFO合并中到大量右向左分流者，优先推荐经皮封堵以预防PFO相关脑卒中。对于成人卵圆孔未闭，专家建议以下情况建议封堵治疗（16-60岁）：①脑卒中或短暂性脑缺血发作(合并PFO，有中～大量RLS（右向左分流）；或使用抗血小板或抗凝治疗仍有复发；或有明确的深静脉血栓；②顽固性或慢性偏头痛合并PFO，有中～大量RLS；③PFO合并静脉血栓或下肢静脉曲张/瓣膜功能不全，有中～大量RLS；④PFO合并斜卧呼吸-直立型低氧血症，有中～大量RLS；⑤高危PFO：PFO合并房间隔瘤或间隔活动度过大、大的PFO、PFO合并静息RLS；⑥合并明确脑卒中，年龄可适当放宽。右心声学造影（发泡试验）：阳性标准：观察静息状态或Valsava动作后，在右心显影2-3个心动周期后，根据左心腔内出现的微泡数量，来进行分级:0级：左心腔内没有微泡，无右向左分流（RLS）;I级：左心腔内<10个微泡/帧，为少量RLS;Ⅱ级：左心腔内10~30个微泡/帧，为中量RLS;Ⅲ级：左心腔内可见>30个微泡/帧，左心腔充满微泡、心腔浑浊，为大量RLS。偏头痛是一种常见的致残性原发性头痛障碍疾病。儿科总体偏头痛患病率约为7.7%,5~10岁儿童的患病率为5%,青少年的患病率约为15%,并且随着年龄的增长呈上升趋势,严重影响儿童的生活质量,正确的诊治对患儿自身、家庭、学校以及社会均有重要意义。国际头痛分类将偏头痛分为：先兆偏头痛和无先兆偏头痛。先兆性偏头痛：此类患者在发作前1h内或头痛时会出现可逆的视觉、感觉或其他中枢神经系统症状，其中最易出现的先兆是视觉症状。无先兆性偏头痛：日常体力活动可能加剧的搏动性头痛，且伴有自主神经系统功能障碍，如恶心呕吐或畏光、畏声。delSETTE等在1998年最早描述了成人偏头痛和PFO之间的关系：经颅多普勒超声造影发现先兆偏头痛PFO患者存在41%的RLS，显著高于正常PFO对照组（16%）。少量研究表明患有先兆偏头痛的儿童PFO的患病率更高，PFO可能有助于解释儿童先兆偏头痛的发病机制。近年来，大量研究表明成人偏头痛与PFO之间存在着一定的联系，指南承认:PFO和偏头痛之间存在持续联系，建议对于无法从常规药物治疗中获益的严重偏头痛患者，可考虑PFO封堵。但是因为PFO发病率高且导致偏头痛发作的发病机制不明，两者之间的因果关系尚存争议。PFO合并偏头痛的可能发生机制包括：由于PFO使心腔内发生了右向左分流，导致低氧静脉血、微栓子、血管活性物质等，通过PFO由静脉血液进入动脉系统，从而引发偏头痛。如，未经肺毛细血管氧合代谢的低氧静脉血进入动脉系统，发生短暂性低氧血症可导致脑微梗塞；微小栓子（静脉血栓、空气栓子及脂肪栓子等）直接进入动脉，发生“反常栓塞”事件，导致颅脑动脉供血区的低灌注或皮质扩散性抑制，引发疼痛性神经源性炎症，触发偏头痛；5-羟色胺、及其他血管活性物质，介导中枢痛觉信号的传递，也可能通过损害脑血管舒缩反应性和自动调节能力，引起血管收缩；遗传因素，编码离子通道、转运蛋白基因突变。PFO是正常儿童心超检查时常见的发现，对于大多数孤立性PFO，无需密切随访或干预。研究发现：在一些儿童PFO中，PFO与某些临床综合征有关：如隐源性卒中、减压病、偏头痛等。目前对于存在严重偏头痛的儿童PFO是否需要封堵，缺乏相关指南指导，临床报道不多。2014年ShajiC等成功封堵了104例伴有头痛的PFO患儿（7-19岁），平均随访时间1年，97例(93%)封堵后头痛明显缓解，但是其中19%存在残余分流，提示存在安慰剂效应。2017年KutaySel等成功封堵了3例伴有头痛的PFO患儿，分别随访2.5、5.5和6年，以排除阿司匹林等安慰剂效应，封堵后头痛明显好转。2022年郭海涛等成功封堵了7例伴有头痛的PFO患儿，术后1个月5例患儿偏头痛未再发作，2例患儿偏头痛偶有发作。2022年林娟等报道1例头痛合并PFO的患儿，封堵后头痛明显好转。2023年孙胜涛等报道了9例反复头痛PFO患儿，介入治疗后症状消失7例，有效率为77.8％。南京市儿童医院心内科近年来对儿童PFO合并长期顽固性偏头痛、发泡试验强阳性的患儿开展了介入封堵治疗，随访研究发现97%的患儿术后头痛明显改善。（所有患儿均因“反复头痛”于神经内科多次就诊，头颅MRI、脑电图等检查均无异常，排除情绪、心理等因素及其他疾病；口服药物治疗无效）。儿童PFO合并偏头痛者不少见，但偏头痛与PFO的相关性仍不明确，缺乏指南规范；对儿童PFO合并顽固性偏头痛，病程长期，如右心声学造影强阳性，并其他疾病及心理等各种原因，药物治疗无好转仍反复发作头痛情况下，可尝试封堵治疗。因为儿童偏头痛有很多因素，所以术前必须严格掌握指征和适应症，必须充分知情沟通同意，告知不排除术后仍存在其他不明原因导致头痛可能。 介入封堵结合右心声学造影在儿童PFO合并顽固性偏头痛中的应用

卵圆孔是胚胎时期心脏房间隔的一个生理性通道，出生后大多数人原发隔和继发隔相互靠近、粘连、融合，逐渐形成永久性房间隔，若未融合则形成卵圆孔未闭（patentforamenovale，PFO）。早在1877年德国病理学家Cohnheim[1]就提出PFO与脑卒中相关联，但长期以来仍认为PFO无明显临床意义。随着医学影像技术的发展，超声检查清晰显示活体心脏PFO处骑跨的长血栓[2]，使PFO与脑卒中及系统栓塞的关系被广泛关注。许多临床观察证明，封堵PFO可降低脑血管事件[3-5]，但是在2012~2013年发布的三项随机对照研究[6-8]并未显示在预防不明原因脑卒中（cryptogenicstroke，CS）复发方面的有效作用，即封堵PFO并不优于药物治疗。进一步分析表明，预防脑卒中复发与应用的封堵器械有关，应用AmplatzerPFO封堵器预防脑卒中复发优于药物治疗[9,10]。2014年美国心脏协会和美国卒中协会发布的卒中/短暂性脑缺血发作患者卒中预防指南[11]，将缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）伴PFO患者抗血小板治疗推荐类别由Ⅱa类提升为Ⅰ类，而封堵PFO仍限于PFO并存深静脉血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）者（Ⅱb，C）。在此基础上，2015年4月，由张玉顺和朱鲜阳教授执笔，制定了我国“卵圆孔未闭处理策略中国专家建议”[12]。2015年RESPECT研究[13]的远期随访结果公布，得出了预防脑卒中复发封堵PFO优于药物治疗的结论。为规范封堵PFO预防脑栓塞事件复发，由国内长期从事结构性心脏病、脑血管病及影像学研究，有丰富先天性心脏病介入诊疗和心脏与卒中防治临床经验的心脑血管专家，通过复习医学文献并结合临床实践经验，在借鉴国内外相关指南和专家共识的基础上，结合我国具体情况，形成了《卵圆孔未闭预防性封堵术中国专家共识》，旨在规范并指导PFO封堵治疗。1卵圆孔未闭的解剖特征尸检发现1~29岁PFO发生率为30%，30~79岁为25%，80岁以上为20.2%[14]。一般认为成年人PFO的发生率约为25%[15,16]。房间隔原发隔和继发隔重叠的程度为PFO的长度，不融合的距离为PFO的宽度或大小。PFO长度范围为3~18mm，平均为8mm。PFO大小范围从1~19mm不等，平均4.9mm。PFO大小随着年龄增加而增大。PFO在功能上与瓣膜相类似，正常人左心房压力比右心房高3~5mmHg（1mmHg=0.133kPa），PFO应处于关闭状态，一般并不引起血液分流。解剖上，原发隔为纤维样组织，薄、摆动大，继发隔为肌性组织，较厚。当慢性或短暂右心房压力升高超过左心房压力时，左侧薄弱的原发隔被推开，出现右向左分流（right-to-leftshunt，RLS）。2卵圆孔未闭的超声诊断PFO主要通过超声诊断，包括经胸超声心动图（transthoracicencocardiography）、经食管超声心动图（transesophagealencocardiography）和对比增强经颅多普勒超声声学造影（contrast-enhancedtranscranialdoppler，cTCD）等来检查。2.1经胸超声心动图和经胸超声心动图声学造影成人因受各种因素如肥胖、肺气过多等的影响，经胸超声心动图对PFO检出率较低，难以准确测量PFO的大小。经胸超声心动图声学造影（contrasttransthoracicencocardiography，cTTE）检查，可了解有无RLS。一般选择心尖四腔心切面，分别在静息状态及Valsalva动作后注射激活生理盐水，通过观察左心腔微泡显影的多少，来判断RLS量。按静止的单帧图像上左心腔内出现的微泡数量将RLS分级，0级：左心腔内没有微泡，无RLS；Ⅰ级：左心腔内1~10个微泡/帧，为少量RLS；Ⅱ级：左心腔内10~30个微泡/帧，为中量RLS；Ⅲ级：左心腔内可见>30个微泡/帧，或左心腔几乎充满微泡，心腔浑浊，为大量RLS。根据左心腔微泡显影的时间，判断RLS来源于心脏内或肺动静脉畸形通道。显影时间在3~5个心动周期内，RLS多来源于PFO，超过5个心动周期多考虑为肺动静脉畸形通道[17]。李越等[18]报道，肺动静脉畸形-RLS与Valsalva动作的结束无明显关系，而PFO-RLS在Valsalva动作结束瞬间检出率最高；此外，肺动静脉畸形-RLS进入左心房的微气泡存在延迟出现和延迟消失的“迟滞”现象，而PFO-RLS往往呈一过性短促的分流。2.2经食管超声心动图和经食管超声心动图声学造影经食管超声心动图可清楚观察房间隔解剖结构，是诊断PFO的“金标准”和首选方法[19]。通常根据经食管超声心动图测量PFO的大小，将PFO分为大PFO（≥4.0mm）、中PFO（2.0~3.9mm）和小PFO（≤1.9mm）三种类型。有效Valsalva动作后测量的最大PFO开放直径接近其真实大小。根据PFO的结构特征，可将其分为简单型PFO和复杂型PFO两种类型[20,21]。简单型PFO的特征为：长度短（<8mm）、无房间隔瘤（atrialseptalaneurysm）、无过长的下腔静脉瓣或希阿里氏网、无肥厚的继发间隔（≤6mm）及不合并房间隔缺损（atrialseptaldefect）。不能满足上述条件为复杂型PFO。对PFO进行分类，有助于指导PFO封堵治疗。与cTTE一样，经食管超声心动图声学造影（contrast-transesophagealencocardiography，cTEE）亦可用于判断RLS的多少。但经食管超声心动图为半创伤性检查，操作过程中病人比较痛苦，难以配合Valsalva动作，会影响检测RLS的敏感性，其PFORLS检出率低于cTTE[22]。2.3对比增强经颅多普勒超声声学造影cTCD则是通过在静息状态及Valsalva动作后注射激活生理盐水，观察颅脑循环出现气泡的多少判断RLS。cTCD微泡数量分级双侧标准为[22]：0级：没有微栓子信号，无RLS；Ⅰ级：1~20个微泡信号（单侧1~10个），为少量RLS；Ⅱ级：>20个微泡信号（单侧>10个）、非帘状，为中量RLS；Ⅲ级：栓子信号呈帘状（curtain）或淋浴型（shower），为大量RLS。cTCD缺点在于难以区分RLS的来源。cTCD诊断RLS敏感性为68%~100%，特异性为65%~100%，而cTTE特异性为97%~100%[23,24]。2012年吉林大学白求恩第一医院参考既往的分级方法，在欧洲神经病学杂志上发表了新的分级方法：（1）无分流：0个微栓子信号；（2）小量分流：1<微栓子<10个；（3）中量分流：10<微栓子<25个；（4）大量分流：微栓子>25个。在吉林大学白求恩第一医院检查的100例健康人群中，28.0%存在分流，其中小量、中量、大量分流分别占17.0%、6.0%和5.0%[25,26]。3卵圆孔未闭与反常栓塞大部分人群的PFO为“良性”，没有任何影响。但是，PFO可增加血凝块（例如来自于下肢深静脉的栓子）从右心系统进入到左心系统，从而进入动脉循环而造成体循环栓塞的风险。若脑动脉系统发生栓塞，则表现为脑卒中或TIA。这种血栓或化学物质通过特殊通道，从右心系统进入左心系统导致体循环栓塞的现象，称为反常栓塞。早期反常栓塞主要通过尸检证实。随着超声技术的发展，直到1985年Nellessen等[27]才在世界上首次用心脏超声证实了PFO处有骑跨血栓。临床上找到血栓的几率很低，即使未发现骑跨血栓，亦不能除外反常栓塞。反常栓塞的诊断应符合[28]（：1）无左侧心脏栓子源的全身性或脑动脉栓塞（；2）存在RLS（主要为PFO）（；3）有静脉血栓和（或）肺动脉栓塞。4卵圆孔未闭与不明原因脑卒中4.1不明原因脑卒中CS指经现代化的各种检查手段广泛评估仍找不到病因的脑卒中，是一项排除性诊断。分型方法不同，CS发生率有明显差异，目前较为公认的CS发病率约占缺血性卒中总数的25%[29]。RESPECT研究采用ASCOD分型，诊断CS需除外动脉粥样硬化（atherothrombosis）、小血管病（smallvesseldisease）、心原性疾病（cardiaccauses）、其他少见原因（otheruncommoncauses）和夹层（dissection）等病因。4.2卵圆孔未闭与不明原因脑卒中相关联的依据1988年Lechat等[30]首先报道了PFO与CS的病例对照研究，<55岁脑卒中患者中，原因明确者PFO的发生率为21%，不明原因且没有危险因素者中PFO的发生率高达54%，对照组为10%。同年Webster等[31]观察了年轻脑卒中患者中PFO发病率，发现40岁以下缺血性脑卒中或者TIA，PFO合并RLS占50%，而对照组中仅为15%。近年，越来越多的研究表明，PFO是CS的一个重要病因，且为独立危险因素。特别是<55岁的CS患者中，约40%~50%发病已证明与PFO有关。一项Meta分析总结了1988~2008年的29项队列研究[32]，其中27项显示PFO与CS有明显相关性，CS患者PFO发生率是已知原因脑卒中的3.32倍。亦有研究不支持CS与PFO相关，可能与脑卒中复发事件概率低，小幅度上升的风险很难察觉有关。4.3封堵卵圆孔未闭预防脑栓塞复发1992年Bridges等[3]首先开始介入关闭PFO预防再发脑卒中的研究，封堵36例反常栓塞患者，随访3年中97％的患者未再发生栓塞。此后，许多临床观察均证实，封堵PFO预防脑栓塞复发事件是一种安全、有效的治疗方法。Meta分析显示，3819例患者行经皮PFO封堵术后，脑卒中年复发率为0.47%，TIA为0.85%[33]。一项随机对照研究对Amplatzer、StarFlex和Helex三种封堵器进行了直接对比研究，其5年随访结果发现，封堵PFO可降低栓塞性事件，复发风险与封堵器有关，AmplatzerPFO封堵器明显优于StarFlex和Helex封堵器[9]。4.4封堵卵圆孔未闭与药物治疗预防脑栓塞复发Wahl等[34]对比分析308例患者PFO封堵与抗凝或抗血小板药物治疗随访10年的结果，发现封堵治疗可明显降低死亡率，降低脑卒中50%，显著降低TIA。Agarwal等[35]对39项经导管PFO封堵（8185例）和19项药物治疗（2142例）观察性研究的Meta分析，得出的结论是预防反常血栓栓塞性脑血管事件复发，封堵治疗优于药物。迄今为止，已完成3项PFO封堵与药物治疗的随机对照研究，包括CLOSUREⅠ，PC和RESPECT试验[6-8]，但由于试验设计、纳入标准不合理，封堵器本身原因等各种因素，除RESPECT研究结果的次要终点事件显示，与单纯药物治疗组相比，在符合方案分析和接受治疗患者中，封堵PFO可使脑卒中风险降低63.4%和72.7%外，三个试验意向治疗组并未达到具有统计学意义的主要终点。排除使用StarFlex封堵器的CLOSUREI试验后，综合RESPECT和PC试验的Meta分析，发现使用AmplatzerPFO封堵器可明显降低脑卒中的复发[36,37]。Stortecky等[10]将已发表的4项随机对照研究进行meta分析，发现与药物相比使用Amplatzer封堵器封堵PFO可使脑卒中复发的相对危险度下降61%。预防卒中复发概率：Amplatzer封堵器最好，为77.1%，Helex封堵器为20.9%，StarFlex封堵器最差，为1.7%[9]。2015年Brauser等[13]报道了RESPECT试验的长期随访结果，在意向治疗的人群中，封堵治疗较药物治疗降低CS复发风险达54%（P=0.042）；在实际植入封堵器组，可降低70%（P=0.004）。亚组分析，<60岁者可降低缺血性脑卒中复发风险52%（P=0.35）；对于合并房间隔瘤和大量RLS患者，封堵PFO后CS发生率相对风险下降75%（P=0.007）。长期应用AmplatzerPFO封堵器，无1例发生封堵器相关血栓、移位及侵蚀。主要血管并发症0.9%、封堵器植入并发症0.4%。封堵器及其手术安全性高。预防CS复发，封堵PFO优于药物治疗。5卵圆孔未闭和不明原因脑卒中相关联的临床评估5.1卵圆孔未闭与不明原因脑卒中相关联的临床线索临床上对于年轻人（<55岁）、缺乏易患因素，突然出现的脑卒中应怀疑PFO为其病因。常见的临床线索为：（1）长时间的空中旅行或自动驾驶；（2）长期制动；（3）脑梗死前有类似Valsalva动作，如体力活动后、洗浴或抬重物等；（4）中心静脉置管后出现脑栓塞症状；（5）同时体循环和肺循环栓塞；（6）其他：有偏头痛、呼吸睡眠暂停综合征病史等。脑卒中发作时神经影像学特征亦有助于判断PFO与CS的关联。一项对比心房颤动或PFO导致脑卒中的研究发现，PFO所致卒中更常发生单一皮质梗死（34.2%vs3.1%）或多发小的（<15mm）散在病变（23.1%vs5.9%），且椎基底动脉区域为44.4%（44.4%vs22.9%）；相比之下，房颤所致卒中更常发生大的皮质-皮质下梗死或在多循环区域存在额外的融合性病变（>15mm）[38]。在一个CS和明确PFO患者的大数据库中，浅表分布的脑卒中亦证实与PFO的存在相关（OR=1.54，P<0.001）[39]。RoPE研究[40]用于预测CS与PFO相关的可能性。其评分标准为：无血管疾病危险因素（糖尿病、高血压、吸烟）、无脑卒中/TIA病史和皮质梗死各占1分；年龄18~29岁5分；30~39岁4分；40~49岁3分；50~59岁2分；60~69岁1分；≥70岁0分。RoPE评分越高，脑卒中与PFO相关的可能性越大。进一步研究表明[41]，RoPE评分能够评估PFO在缺血性卒中病因中的作用大小，RoPE评分0~3分，几乎不考虑PFO为其病因；PFO在缺血性卒中病因中的作用，5分为34%，6分为62%，而9~10分则为88%（95%CI83%~91%）。有学者认为RoPE评分>6分为PFO相关性卒中。5.2评估静脉血栓栓塞因素反常栓塞的血栓来源主要为静脉血栓，如下肢静脉、盆腔静脉等。Stöllberger等[42]报道了29例反常栓塞，66%有下肢静脉血栓，但2/3为无症状性下肢静脉血栓。文献报道，CS下肢静脉血栓发生率为0~57%，盆腔静脉、肾盂静脉血栓发生率20%。一些小静脉血栓如静脉曲张内小栓子脱落亦可引起反常栓塞。静脉血栓栓塞的高危因素均为PFO相关脑卒中的高危因素。有明确的DVT病史，或DVT后肺栓塞表现，若同时或DVT/肺栓塞后发生脑卒中，合并有PFO存在，则认为该PFO为“病理性”。另外，雌激素、妊娠、外科手术后、右心或置入器械表面血栓者，其反常栓塞的风险同样增加。高凝状态，特别是遗传性高凝状态也是血栓来源的一个重要因素。PFO与CS常见的临床危险因素见表1。表1PFO与CS相关的临床危险因素PFO与CS相关的临床危险因素年龄＜55岁CT/MRI显示多发缺血性病灶临床栓塞事件复发者DVT/PE病史或易栓症者Valsalva动作相关血栓栓塞事件呼吸睡眠暂停长途旅行/静止状态下相关临床事件同时发生体循环/肺循环栓塞RoPE评分＞6分者表1PFO与CS相关的临床危险因素注：PFO:卵圆孔未闭；CS:不明原因脑卒中；DVT：深静脉血栓形成；PE:肺栓塞5.3评估卵圆孔未闭的解剖学危险因素PFO的解剖学特征若合并以下几点，则属“高危”PFO：PFO合并房间隔瘤、PFO较大、PFO有静息RLS或大量RLS、长隧道PFO、PFO合并下腔静脉瓣>10mm或希阿里氏网[12]。合并房间隔瘤的PFO，其通道开放频率增加、开放口直径更大，下腔静脉的血流可直接流向PFO，促进RLS，从而更易发生脑缺血事件[43]。Mas等[44]的前瞻性队列研究发现，单纯PFO患者发生再发性脑卒中或TIA的可能性为6.0%，而如果合并房间隔瘤，其发病率则高达15.6%。对于原发隔摆动大但未达到房间隔瘤标准的PFO人群，DeCastro等[45]发现，活动度>6.5mm为发生和再发脑卒中的高危人群。PFO越大、RLS分流量越多，反常栓塞的发生率也越高。直径>4mm的PFO，TIA和缺血性脑卒中发生或复发危险性均明显增加[43,46,47]。Rigatelli等[48]研究发现，静息RLS组多发性缺血性MRI病变明显增多。长隧道型PFO（≥8mm）脑血管事件复发的风险增高，封堵术后残余分流几率高。初发性脑卒中、全身性栓塞史主要与房间隔瘤和欧式瓣相关；静息RLS者复发性脑卒中的风险更高。下腔静脉瓣过长不仅阻碍血流，还可加重心房内分流。血液高凝状态时易形成血栓，血栓脱落可导致栓塞事件。希阿里氏网易合并房间隔瘤[49]。6药物治疗预防卵圆孔未闭脑栓塞事件复发完成PFO的诊断评估后，对CS/TIA的患者可进行药物治疗。对于初发临床事件，无解剖学/临床危险因素，推荐合适的药物治疗。阿司匹林与华法林孰优孰劣尚无定论，推荐抗血小板治疗[阿司匹林3~5mg/（kg·d）或氯吡格雷75mg/d]作为首选治疗。在进行抗血小板治疗情况下，仍发生脑卒中或出现脑卒中复发者，若有封堵禁忌或患者拒绝封堵手术者，应采取抗凝治疗来代替抗血小板治疗。目前尚缺乏使用新型口服抗凝药物的相关数据或经验。尽管药物治疗无手术风险，但需长期治疗。出血是其最主要的并发症，患者的依从性差为其缺陷。有研究表明，对于PFO合并房间隔瘤者，即使有效的抗血小板治疗，其脑卒中的复发率仍较高[50]。7卵圆孔未闭封堵治疗预防脑栓塞事件复发7.1适应证和禁忌证适应证：（1）CS/TIA合并PFO，有1个或多个PFO的解剖学高危因素；（2）CS/TIA合并PFO，有中~大量RLS，合并1个或多个临床高危因素；（3）PFO相关脑梗死/TIA，有明确DVT或肺栓塞，不适宜抗凝治疗者；（4）PFO相关脑梗死/TIA，使用抗血小板或抗凝治疗仍有复发；（5）CS或外周栓塞合并PFO，有右心或植入器械表面血栓；（6）年龄>16岁（有明确反常栓塞证据者，年龄可适当放宽）。相对适应证：（1）CS/TIA合并PFO，有下肢静脉曲张/瓣膜功能不全；（2）PFO伴颅外动脉栓塞；（3）正在使用华法林治疗的育龄期妇女伴PFO，中~大量RLS，有怀孕计划，既往发生过CS者。禁忌证：（1）可以找到任何原因的脑栓塞；（2）抗血小板或抗凝治疗禁忌，如3个月内有严重出血情况，明显的视网膜病，有其它颅内出血病史，明显的颅内疾病；（3）下腔静脉或盆腔静脉血栓形成导致完全梗阻，全身或局部感染，败血症，心腔内血栓形成；（4）合并肺动脉高压或PFO为特殊通道；（5）4周内大面积脑梗死；7.2封堵卵圆孔未闭的围术期管理术前准备：详细的临床检查及评估后，签署知情同意书。术前48h口服阿司匹林3~5mg/kg，每日1次，氯吡格雷75mg，每日1次，术前1h可给予预防性抗生素。植入操作：PFO封堵过程与房间隔缺损封堵过程基本相似，但有其特殊性。PFO封堵难点之一就是导管如何通过PFO通道。我国仅批准AmplatzerPFO封堵器或国产类似封堵器用于临床。其型号主要有18/18mm、18/25mm、30/30mm和25/35mm等。通常推荐使用专用PFO封堵器，房间隔缺损封堵器对于PFO合并房间隔瘤及巨大PFO者有优势。应用Amplatzer封堵器，一般不考虑PFO开放直径。大多数PFO，可先常规尝试选择18/25mm中等大小封堵器。对于PFO合并巨大房间隔瘤；长管形的PFO；继发隔特别厚或粗大的主动脉根部凸出并紧靠卵圆窝，而担心封堵器的盘片对主动脉造成侵蚀，则直接选择25/35mm或30/30mm的PFO封堵器。目前不主张房间隔穿刺通过卵圆孔[12,51]。术后用药与随访：术后常规肝素抗凝48h，口服阿司匹林3~5mg/（kg·d），6个月及氯吡格雷75mg/d，3个月。6个月内，若有侵入性操作或手术，则预防感染性心内膜炎治疗。术后3、6和12个月复查超声心动图，12个月之后，每年行经胸超声心动图检查。除了封堵器位置、有无封堵器血栓及心脏结构外，重点应作cTTE或cTCD检查，判断有无RLS。当有临床症状时，行心电图或Holter检查。并发症：封堵PFO安全性高，并发症少见。58项观察性研究的Meta分析发现，心包积液或填塞的发生率为0.3%，封堵器栓塞或移位0.4%[10]。Amplatzer封堵器术后新发心房颤动为3.1%，封堵器触发心房颤动约1%，主动脉侵蚀很罕见，有封堵器过敏的报道。8封堵卵圆孔未闭预防脑栓塞事件复发的诊疗流程对于临床上确诊CS/TIA合并PFO的患者，可按图1流程选择治疗方案。感谢为共识做出努力的各位专家。