伍宁说肺结节治疗1-肺癌靶向治疗是什么？什么情况下需要靶向治疗？

现代生物药物的研发，是一个昂贵、漫长、复杂又充满风险和不确定性的过程，我们见惯了国际医药巨头单一药物一年动辄10亿美金的销售额，但一个新药的研发，从基础研究到先导化合物合成，从动物实验到到三期临床试验成功并且最后获得批准，真正走向临床应用成功的比例不到5%。我们通常用三个10来形容药物研发长周期、高投入、高风险的冒险历程，耗时 “10年” 成本 “10亿” 美金（近几年上市一个新药，耗时比 10 年长，成本也远超 10 亿美金），年销“10亿” 美金。全球医药巨头阿斯利康公司，即全球首个肺癌靶向小分子药物易瑞沙的研制公司，项目成功率也不过20%，这已经远远超过全球医药公司新药项目的平均成功率。因此，巨大的研发投入和极低的成功率导致新药成本巨大，不仅是它自己的成本，还包含了所有失败尝试的成本叠加，所以新药卖的贵也不足为奇。

有些新药的上市，经历了跌宕起伏的过程，有的临床实验发现没有预期的效果，但是副作用却让它峰回路转，大放异彩；有的经历了临床实验的失败，上市后又由于后续的验证性试验未能证实其临床获益，而撤出市场，但是西方不亮东方亮，由于东方人的基因特质，在亚洲国家却收到了奇效，获得了巨大的成功，前面一个例子便是辉瑞公司的西地那非(万艾可)，鼎鼎大名的伟哥。后面一个例子便是阿斯利康公司的吉非替尼，吉非替尼被认为是开创了肺癌精准医疗时代的里程碑式的药物。

上世纪90年代辉瑞公司研发西地那非，伟哥可以促进血管内一氧化氮释放，一氧化氮能扩张血管，初始目的是希望能改善冠脉供血，但是药物没有取得预想中的效果，但是意外地发现西地那非治疗男性勃起功能障碍效果更佳，1998年美国FDA批准临床使用用于改善男性勃起功能障碍。与此同时，血管的扩张也能明显降低肺动脉高压，因此伟哥也是心血管内外科应用降低肺动脉压不可或缺的药物。伟哥起死回生，大放异彩，源于意外。

吉非替尼起死回生，并且最终逆袭成为开创非小细胞肺癌精准治疗里程碑的药物，则是西方不良东方亮的典型。2003年5月，吉非替尼于在美国获批，用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌，这些患者既往接受过含铂类药物化疗，也就是说吉非替尼属于三线治疗药物。但是后续研究认为缺乏证据证明吉非替尼显著延长了患者的生命，2005 年美国 FDA 又撤销了批准，吉非替尼经营惨淡，在美国撤市。但是临床试验出现了一些令人振奋但也费解的结果，绝大多数接受吉非替尼治疗的肺腺癌几乎没有反应。然而极少数有反应的患者中，结果非常惊人，病情完全或几乎完全得到解期，通常持续一年或更长时间。在其后的研究中，科研人员发现吉非替尼在亚洲女性无吸烟史患者中的响应率比较高，这部分病人往往携带 EGFR 基因突变，于是，他们在中国和全亚洲做了一个有划时代意义的临床试验 “IPASS”，对病人进行基因筛选，找出那些携带 EGFR 基因突变的患者， 这项研究证实了EGFR突变与吉非替尼的有效性之间的关联。吉非替尼能明显延长EGFR 突变的病人的生存时间。正是基于这些研究，美国 FDA 于 2015 年重新批准吉非替尼上市，用于治疗携带 EGFR 突变的病人。2003年吉非替尼开创了肺癌靶向治疗的新世纪。

表皮生长因子受体（EGFR）基因被认为是决定NSCLC癌变的驱动基因之一，该突变主要存在于肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中。大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，EGFR突变比例高达 50-60%。相比白人15%的突变比率，亚裔人群中EGFR 基因突变50%的高比率正是吉非替尼在美国惨淡但是在亚洲大放异彩的根本原因。

非小细胞肺癌常见驱动基因阳性类型

1. EGFR突变非小细胞肺癌：EGFR基因的突变修饰了酪氨酸激酶结构域的结构，从而导致细胞不受控制的增殖，抗EGFR疗法由酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）组成，它们与EGFR结合形成靶向药物。

1. 常见突变和罕见突变：上面这张图是我们华山医院病理科的基因检测报告，EGFR突变主要发生在18，19，20，21号外显子上面。其中最常见的是19号外显子缺失突变（就是病理报告中EXON-19 del突变）和21 外显子L858R 点突变，这两种突变占全部突变的90%；罕见的突变发生在10％至18％的肺癌肿瘤中，包括外显子20的插入和外显子18的点突变G719X，20号外显子S768I和21号外显子L861Q突变。

伍宁论细节：对于非小细胞非鳞癌组织，进行EGFR突变，ALK突变和ROS1融合检测是非常重要的，如果肿瘤组织量少或者标本无法获得的情况，可以通过外周血游离肿瘤DNA进行EGFR突变检测。

2. 野生型和突变类型：基因报告上的野生型就意味着没有突变，有突变的会标注突变类型，比如上图中19号外显子缺失突变（EXON-19 del突变）

3.?敏感突变和耐药突变：18，19，21号外显子的上述突变，属于敏感突变，携带这些突变的患者对EGFR靶向药物敏感。但是，20号外显子的插入突变和T790M突变称为耐药突变，携带这两种突变的非小细胞肺癌对1，2代EGFR靶向药物不敏感或者无应答。

4. EGFR靶向药物：EGFR突变抑制剂（EGFR-TKI）显著延长了绝大部分EGFR突变患者的无进展生存期和总生存期。常见的EGFR-TKI包括第一代吉非替尼（Gefitinib），厄洛替尼（Erlotinib），国产的埃克替尼；第二代阿法替尼（Afatinib），达克替尼（Dacomitinib）；第三代奥希替尼（Osimertinib）等。第一代和第二代EGFR-TKI通常在10-12个月内出现耐药，主要耐药机制之一就是出现了T790M突变(占60%)，第三代奥希替尼不仅可抑制大部分原发型EGFR突变，更可抑制获得型耐药的EGFR T790M突变，因此奥希替尼证实比传统的EGFR-TKI更有效，FDA迅速批准为晚期EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗药物，成为现阶段EGFR-TKI当之无愧的明星药物。

伍宁论细节：一代和二代EGFR-TKI使用10-12个月左右时间不可避免的出现T790M突变引起耐药，所以第一代和第二代之间并没有区分出明显的优劣。真正具有划时代优势的是奥希替尼，奥希替尼解决了一代、二代EGFR-TKI耐药问题，同时具有良好的通过血脑屏障的能力，因此在控制中枢神经系统症状具有特别的优势。奥希替尼应用一个重要的问题是贵，奥希替尼现阶段适用医保的指征是EGFR-TKI使用后出现T790M耐药，其他使用情况不适用医保，自费一个月1.5万的费用。但是一代药物吉非替尼一个月仅1.5千费用，纳入医保，两者使用成本差距巨大。

2. ALK融合阳性非小细胞肺癌

1.间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因：ALK基因改变在非小细胞肺癌中也非常重要，这些改变包括ALK基因重排或与EML4蛋白融合。ALK突变常见于肺腺癌，不吸烟，年轻女性。ALK 融合阳性 NSCLC 的发生率为 3%~7%，东西方人群发生率没有显著差异。中国人群腺癌 ALK 融合阳性率为 5.1%。而我国 EGFR 和 KRAS 均为野生型的腺癌患者中 ALK 融合基因的阳性率高达 30%~42%。

2. ALK-TKI靶向药物：常用的包括第一代克唑替尼和第二代阿来替尼。

伍宁论细节：ALK融合阳性非小细胞肺癌优先选择阿来替尼。克唑替尼和阿来替尼均纳入医保，医保适应症是ALK融合阳性的转移性非小细胞肺癌。两个药每个月费用1.5万左右，进医保的话自费支付部分约40%左右。

3. ROS1融合性非小细胞肺癌

1.ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，多是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。

2.ROS1融合基因阳性Ⅳ期NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐应用克唑替尼。

驱动基因阳性非小细胞肺癌适应症

前面详细描述了非小细胞肺癌患者携带的基因突变具有靶向治疗的潜在效果，但是，在什么情况下可以用靶向药物，却是真正的临床应用难点，好在我们有指南可以参考，另外一个重要的参考依据是靶向药物的获批说明书和适应症。

我们先看看奥希替尼的药物说明书

伍宁论细节：奥希替尼获批的适应症，包括两个方面，2017年国家药品监督管理局批准奥希替尼片用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。2018年10月，奥希替尼获批第二个新适应症，一线治疗EGFR突变局部晚期或者转移性非小细胞肺癌治疗。

现阶段包括奥希替尼在内的EGFR-TKI获批的适应症是局部晚期或转移性非小细胞肺癌。局部晚期的定义是指肿瘤侵犯周围组织器官或区域淋巴结出现转移，但无远处器官转移，一般指肺癌TNM分期的III期。转移性非小细胞肺癌就是TNM分期的IV期，现阶段，驱动基因阳性非小细胞肺癌的应用指征，还是指III期或者IV期非小细胞肺癌。

CSCO对于III期或者IV期非小细胞肺癌的指南推荐

伍宁论细节：CSCO对于III期非小细胞肺癌，区分为可手术的和不可手术两者情况。对于可手术的III期非小细胞肺癌，仅有肺门淋巴结转移的，术后并没有推荐EGFR-TKI治疗。当III 期出现N2，也就是纵隔淋巴结转移的情况下，才考虑对EGFR阳性的患者行术后辅助EGFR-TKI治疗，而且是II类推荐，推荐级别低于术后放化疗或者根治性同步放化疗。总结：可手术的III期非小细胞肺癌出现纵隔淋巴结转移，可以考虑术后辅助EGFR-TKI治疗。

CSCO对于不可手术的III期非小细胞肺癌，I类推荐的是同步放化疗或者序贯放化疗，仅仅全身体质差，不能耐受放化疗的，才II类推荐EGFR-TKI治疗。

伍宁论细节：IV期驱动基因阳性的非小细胞肺癌，才全面进入了靶向治疗的时代。IV期是指胸膜播散，对侧肺叶转移或者远处器官转移。EGFR-TKI治疗是一线I级推荐药物。

总结：III期可手术的纵隔淋巴结转移的基因驱动阳性的患者，术后可以考虑行靶向药物治疗，III期不能手术的基因驱动阳性的患者，体质差不能耐受放化疗的，可以考虑行靶向药物治疗。IV基因驱动阳性的非小细胞肺癌患者，首选靶向治疗。

早期非小细胞肺癌术后是否可以辅助单一EGFR-TKI治疗

平时遇到很多类似的咨询，IB期或者IIA期没有淋巴结转移，但是EGFR阳性，有建议做术后靶向辅助治疗的，这种情况，到底是不是可以使用？

现有的证据还远没有形成共识，但是有一些研究可以提供参考，RADIANT研究比较了973例完全切除的IB–IIIA期EGFR阳性的非小细胞肺应用厄洛替尼（Erlotinib）和安慰剂的效果，两组人群的无病生存期和总生存期均无差异（Kelly, et al. Adjuvant Erlotinib Versus Placebo inPatients With Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4007-14）。

最近发表的新英格兰医学周刊上的一篇论著（Yi-Long Wu, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2020; 383:1711-1723.DOI: 10.1056/NEJMoa2027071），让术后单一辅助EGFR-TKI治疗出现了一丝曙光。研究在IB-IIIA 期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者中，辅助奥希替尼和安慰剂对比发现，奥希替尼可以改善无病生存率，在IB期疾病患者中，奥希替尼组24个月存活且无病的患者百分比为88％，安慰剂组为71％；在II期患者中，两者百分比分别为91％和56％；在IIIA期患者中，两者百分比分别为88％和32％。但是由于总的生存时间还不完善，因此无进展生存期的优势是否能转化为总的生存期的获益还不明确。

伍宁论细节：无病生存期是指从随机分组到疾病复发或因任何原因死亡的时间，总的生存期是指随机分组到任何原因引起死亡的时间。奥希替尼作为单一术后辅助治疗对于IB-IIIA 期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌无病生存期取得了显著的疗效，但是还需要更多的研究继续验证。奥希替尼也存在耐药问题，如果早期肺癌即应用奥希替尼，如果出现耐药，后面就面临着无靶向药可用的尴尬境地。

另外一个问题便是，EGFR-TKI辅助用药用什么，怎么用，使用多长时间都没有明确的答案。一代药物厄洛替尼在IB-IIIA 期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌术后辅助治疗中，并没有取得改善生存期的效果。三代奥希替尼虽然表现出无病生存期的改善，但是一旦出现奥希替尼耐药该怎么办，类似的疑问还有很多，个人觉得应用需要很慎重，还有大量的工作需要求证。

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伍宁，副主任医师，副教授，医学博士。上海市医学会胸外科分会会员；上海市医师学会胸外科分会会员；中国抗癌协会肿瘤围术期整合康复专委会会员；上海市抗癌协会肿瘤营养学分会会员。2009年毕业于复旦大学医学院，2018-2019年美国匹斯堡大学医学中心(Universityof Pittsburgh Medical Center)访问学者。2020/2-2020/4月赴武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院光谷院区重症监护室参与新冠肺炎危重症患者抢救工作，通过有创呼吸机和ECMO等设备，成功救治众多极危重症患者。参编《单操作孔胸腔镜肺叶肺段切除手术图谱/复旦大学出版社》、《肺部小结节诊断与治疗/人民卫生出版社》等专业著作。主持和参与上海市卫生和健康委员会、国家基金委课题多项。发表SCI论著10余篇。

擅长鉴别肺部结节和肺磨玻璃结节良恶性，判断肺结节所处的阶段（腺瘤样增生-原位腺癌-微浸润癌-浸润腺癌），制定随访计划和精准选择手术时机；最早开展肺小结节术前精准定位技术并应用于临床，同步开展肺结节立体定位肺段/亚肺段微创手术，肺叶切除和多级淋巴结彻底清扫手术，尤其擅长多发结节微创手术治疗（一次手术切除多肺叶结节/一次手术切除双侧肺多发结节），位置差结节（位置深/靠近肺门/靠近血管）的保留肺组织的微创手术。组建多学科门诊开展复杂肺癌联合放化疗免疫治疗以及靶向治疗立体综合治疗，反复耐药后多学科综合治疗。

专家门诊：周五上午，华山医院总院(上海市静安区乌鲁木齐中路12号) 门诊4楼32诊室。周三下午，华山医院浦东院区（浦东新区红枫路525号），E48诊室。特需门诊时间：周一下午，华山医院宝山院区(上海市宝山区陆翔路108号，地铁顾村公园站）门诊3楼343诊室。