上皮样血管内皮瘤

上皮样血管内皮细胞瘤（EHE）是一种极其罕见的肉瘤，因此仅凭其罕见性就会给临床带来困境。此外，EHE的病变范围也有很大差异，既有不严重的疾病，也有伴有广泛转移的侵袭性疾病。在我们的临床实践中，主要重点是掌握疾病的侵袭性，进而决定治疗患者的紧迫性。通过免疫组化和分子鉴定进行病理检查至关重要。我们的治疗策略是观察和等待，而不是根据临床试验或之前的临床试验结果进行积极治疗。有证据支持使用化疗药物和靶向疗法，特别是抗血管生成疗法。目前，肿瘤学领域出现了令人兴奋的免疫疗法，免疫疗法也可能在这种疾病中发挥作用。EHE虽然罕见，但对于我们这些专门从事肉瘤治疗的人来说，针对EHE患者的研究和试验无疑是最重要的。上皮样血管内皮细胞瘤（EHE）是一种罕见的恶性血管肿瘤，由血管内皮细胞或前内皮细胞发展而来。它最初于1975年由Dail和Liebow描述为肺的支气管肺泡细胞癌。随后，Weiss和Enzinger于1982年将其命名为“上皮样血管内皮细胞瘤“，因为它具有血管瘤和血管肉瘤的重叠特征。这种独特的组织学实体的特征是1号染色体和3号染色体之间的易位导致含WW结构域的转录调节因子1（WWTR1）和钙调蛋白结合转录激活因子1（CAMTA1）的融合蛋白，从而导致构成性激活和恶性转化。进一步的研究发现，这种易位是EHE的病理标志[1,3]。在最近的2013年WHO（世界卫生组织）肉瘤分类中，EHE被列为一种有别于其他血管肿瘤的实体，其病理特征是WWTR1-CAMTA1（由t(1;3)(p36.3;q25)易位引起），以及较少见的YAP1-TFE3（具有独特的临床特征）[4]。这些新的描述和特征大大提高了我们对这些罕见血管肿瘤生物学特性的认识。EHE是一种极为罕见的肿瘤，发病率仅为百万分之一。由于其罕见性，目前报道的文献仅限于病例报告，还有少量回顾性描述性系列病例，以更好地描述其临床、病理和分子特征，并深入了解治疗方法。最大的一项研究包括93名EHE患者，我们的大部分临床病理数据都来源于此。下面我们将介绍有关EHE的现有知识，重点是这种罕见血管肿瘤的最新诊断和治疗方法。临床特征EHE通常在中年发病，中位年龄为36岁；但确诊年龄从儿童到老年人不等。该病女性多于男性，比例为4:1。EHE的临床表现多种多样，约30%的病例表现为肺EHE（P-EHE）。报告的受累部位包括肝（21%）、肝加肺（18%）、单纯肺（12%）和单纯骨（14%）。鉴于这种疾病的异质性，身体的任何部位都可能成为疾病的靶点。最常见的情况是，患者因胸部影像异常（如肺部结节）而被偶然诊断出，这种情况最多可占到确诊患者的76%。另外，患者也可能出现呼吸道症状，如胸膜炎性胸痛、胸腔积液或咯血。文献综述表明，出现症状的患者可能多种多样，从骨痛到神经系统症状，再到肿胀，所有这些都反映了疾病的部位。偶尔，患者也会出现体重减轻和贫血等全身表现。出现症状或有转移的患者预后较差。EHE也常伴有肝脏疾病，或肝脏和肺部疾病。骨转移很常见，而且通常是临床上最严重的骨转移。这是因为EHE对皮质骨具有特殊的亲和力，通常会导致病理性骨折，从而导致严重的发病率，包括恶性脊髓压迫。EHE还可出现在许多其他原发部位，如皮下脂肪、骨骼、腹膜后、淋巴结、卵巢、前列腺、眼睑和胸膜等。虽然血液检查通常正常。一些独特的放射学检查结果可提示诊断。肺-EHE可表现为双侧肺野1-2厘米大小的血管周围结节，以下叶为主。不过，也有其他胸腔内表现的报道，如网状结节、弥漫性胸膜受累或胸膜增厚。肝脏EHE通常表现为多灶性结节，CT显示边缘清晰，动脉期呈向心性强化，门静脉期和延迟期呈均匀强化。在MRI上，一些放射学检查结果为特征性外周环状强化，中心信号强度低（黑色靶样征），中心强化，外周信号强度低（白色靶样征）。骨质病变表现为界限清楚的间隔性裂隙病变，伴有皮质破坏和骨质扩张，以及骨膜反应。EHE的预后不一，有些患者的临床病程缓慢，而有些患者则容易发生转移。从历史上看，恶化预后的风险因素包括体重减轻和贫血等体征，以及咯血、出血性胸腔积液等肺部症状。恶化预后的一些风险因素包括有丝分裂活动增加和体积增大。在这组49例EHE患者中，5年疾病特异性总生存率为81%，而定义为有丝分裂数目大于3个/50个高倍视野（HPF）且大小超过3cm的高危患者的5年疾病特异性生存率为59%。诊断EHE的诊断基于独特的组织学、免疫组化和分子特征。EHE的鉴别诊断范围很广，包括肉芽肿病等自身免疫性疾病和肉样瘤病、肉芽肿性多血管炎等感染性疾病。其他恶性鉴别诊断包括血管恶性肿瘤，如上皮样血管肉瘤、其他上皮样肿瘤、恶性间皮瘤和黑色素瘤。可以根据EHE与其模拟病的一些特征进行鉴别。EHE的一些组织学特征包括排列成巢状和索状的内皮细胞。也可出现纺锤形肿瘤细胞。细胞偶尔会形成不同大小的腔隙。有些细胞含有明显的胞浆内空泡，这些空泡偶尔会压迫细胞核，从而导致出现标志环。有些病变还会诱发脱膜反应。有助于鉴别EHE与其形态学模拟上皮样血管肉瘤的形态学特征包括核内包涵体、胞浆内空泡以及软骨样、肌样或透明基质等基质变化。EHE的细胞学特征包括上皮样细胞，具有中等至大量的细胞质。细胞核呈多形性，有核沟。大多数病例存在核内假包涵体和细胞质内腔。免疫组化也有助于诊断。朋友白血病整合1转录因子（Fli-1）是一种在内皮细胞中表达的转录因子，有助于确定EHE的血管性质。还对CD31和CD34进行了评估。CD34在90%以上的血管性肿瘤中都有表达，因此虽然对EHE相对敏感，但特异性不高。相比之下，CD31是一种更具特异性的血管肿瘤标记物，因此，有人建议将Fli-1和CD31结合起来，通过免疫组化鉴定EHE。进一步的分子特征研究发现，3q25.1上的WWTR1（含WW结构域的转录调节因子1）与1p36.23上的CAMTA1（钙调素结合转录激活因子1）存在新型基因融合，从而产生了WWTR1-CAMTA1融合蛋白，该蛋白可将EHE与上皮样血管瘤和上皮样血管肉瘤等其他形态学模拟物区分开来。这导致WWTR1启动子具有转录控制功能，从而使CAMTA1构成性激活。WWTR1编码一种名为TAZ（具有PDZ结合基调的转录辅激活因子）的蛋白质。TAZ是Hippo肿瘤抑制通路的转录辅激活因子。CAMTA1是一种肿瘤抑制转录因子。TAZ-CAMTA1融合蛋白定位于细胞核并导致组成性激活，据推测这有助于恶性转化。在大约90%的EHE病例中都发现了这种情况。一小部分EHE显示YAP1（Yes相关蛋白1）-TFE3（转录因子E3）融合基因导致TFE3过度表达。尽管这些重排被认为是相互排斥的，但最近一系列18例EHE表明这些重排可以同时存在。该系列研究还指出，TFE3阳性与TFE3阴性相比，表现出肿块较大、成形血管增多以及高级别核不典型性和高细胞性增加的趋势。管理鉴于EHE仍是一种罕见的恶性肿瘤，目前还没有关于最佳治疗策略的大量随机数据。如果可能，应进行手术切除。对于无症状且有弥漫性病变的患者，观察等待有时是一种合理的策略，因为有自发消退的报道。转移性疾病的治疗包括细胞毒性化疗、免疫疗法和靶向疗法。一些病例报告和系列病例讨论了使用细胞毒性化疗治疗EHE的问题。在一份关于胸膜EHE的病例报告中，患者接受了卡铂、培美曲塞和贝伐单抗治疗。该患者的左胸腔积液减少了90%。其他系列研究还探讨了其他细胞毒性化疗方案的临床经验，包括卡铂、紫杉醇和贝伐单抗、卡铂和依托泊苷。阿霉素、达卡巴嗪和伊福酰胺也在研究之列，在这项研究中，接受治疗的五名患者中，三名病情进展，两名病情稳定。在一系列接受贝伐珠单抗治疗的四名患者中，三名晚期肺、肝和骨EHE患者接受贝伐珠单抗单药治疗后，病情分别稳定了11个月、7个月和12个月。在一名肝EHE合并肺转移的患者中，使用环磷酰胺、阿霉素和长春新碱治疗后，再使用沙利度胺进行肝动脉化疗栓塞，结果病情又稳定了17个月。在另一份病例报告中，贝伐单抗与纳布-紫杉醇联合使用，在广泛骨病的情况下，病情至少稳定了6个月。其他评估贝伐单抗的病例报告显示，贝伐单抗与卡铂和紫杉类药物联合治疗有部分反应，而另外3个贝伐单抗与卡铂和紫杉类药物联合治疗的病例报告显示病情进展。最后，贝伐单抗与卡培他滨联合治疗也显示出部分反应。除细胞毒化疗外，一些EHE患者还接受了免疫调节药物治疗。一些病例报告评估了沙利度胺治疗EHE的疗效，其中3例患者表现为部分反应或病情稳定，2例患者病情进展。一名无法切除的肝脏EHE患者接受了来那度胺治疗，病情稳定时间延长。较早的数据还评估了干扰素治疗不可切除性肝EHE的效果，因为干扰素具有抗血管生成的特性。EHE是一种罕见的血管肿瘤，因此指导治疗选择的临床数据非常有限。尽管数量不多，但进一步的特征研究表明靶向药物有一定的疗效，这已开始引起人们的兴趣，因为病例报告可能表明一些EHE患者可以从中获益。目前采用的一种治疗策略是，一些肺-EHE过度表达血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）。阿帕替尼是一种特异性靶向血管内皮生长因子受体-2的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗EHE的病例报告显示了临床和影像学反应。其他报告研究了索拉非尼（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）作为EHE的靶向治疗，主要是在大块肝病的情况下显示出部分反应。帕唑帕尼治疗了一名转移至颈部和纵隔淋巴结、肺部和肝脏的EHE患者。该患者接受了2年的治疗，PET扫描结果显示，肺部和淋巴结转移灶的PET反应明显，肝脏病变也明显改善。此外，还对mTOR抑制剂西罗莫司治疗一小部分EHE患者的效果进行了评估。我们对接受西罗莫司治疗的晚期和进展期EHE患者进行了回顾性研究。进行病理检查和WWTR1重排的分子分析。西罗莫司用药至不可接受的毒性反应或病情进展，并调整剂量以达到15-20纳克/分升的目标血浆水平。共确定了18例患者，其中17例可进行反应评估。西罗莫司的平均日剂量为4.5毫克。EHE的最佳反应为1例部分反应（PR）、12例疾病稳定（SD）和3例疾病进展（PD）。中位总生存期为16个月，中位无进展生存期为12个月（1-45个月），其中4名患者在24个月时无进展。临床获益大于6个月）的比例为56%。在靶向治疗和将新一代测序技术（NGS）纳入治疗策略的时代，人们对个性化治疗方法尤其是罕见肿瘤的个性化治疗方法产生了浓厚的兴趣。在一份病例报告中，对肿瘤组织进行了NGS测序，发现参与DNA修复机制的ERCC1和XRCC1发生了显著突变。因此，在该病例报告中，我们假设使用铂类化疗药物可能有益（尽管该患者仅接受了手术切除治疗）。不过，这可能从机理上说明了含铂化疗方案对这种疾病的疗效。对于肝EHE患者，肝移植也是一种公认的治疗策略。一项对59名接受肝移植的肝EHE患者进行的系列研究表明，在平均49个月的随访中，23.7%的患者出现了疾病复发。值得注意的是，肝外疾病和淋巴结受累对无病生存期（DFS）并无明显影响。值得注意的是，肝EHE的肝移植策略也有报道，并有长期存活的病例报告。在某些临床情况下，手术、放疗和全身化疗等多模式疗法可能会发挥作用。结论总之，EHE是一种罕见的血管肿瘤，临床活动一般不活跃，但具有转移潜力，有时临床表现更具侵袭性。一直以来，这给诊断带来了困难，难以将其与其他血管肿瘤区分开来。最近，反复出现的基因重排，即WWTR1-CAMTA1和不太常见的YAP1-TFE3的发现大大有助于EHE的诊断和分类。对无症状或局部疾病的治疗可从观察到手术切除，而转移性疾病则可采用全身疗法。除了细胞毒化疗外，抗血管生成策略也可能对这种疾病有效。帕唑帕尼（pazopanib）和阿法替尼（afatinib）等新型靶向药物已显示出临床疗效；然而，还需要更大规模的研究来证明这些药物对这种极为罕见的疾病具有疗效。在理想情况下，可以通过算法来确定治疗患者的适当途径。一般来说，经验丰富的肿瘤外科医生和实体器官移植团队应评估并确定局部疾病患者的最佳治疗方案。一旦发生转移，如果认为适合治疗，则应与患者进行讨论，以确定最合适的副作用情况以及如何最好地保持生活质量。由于缺乏已获批准的治疗方案，药物的获取将是当务之急，并可能成为限制因素。

刘笑雷      中日友好医院      普外科在之前的文章中，我曾经分析过化疗药物对于治疗上皮样血管内皮瘤的作用，根据当时积累的经验和对国内外文献报道的研究，发现化疗药物对于上皮样血管内皮瘤的治疗效果并不好，而且可能会导致患者出现明显的免疫力下降、加速肿瘤的进展，因此不建议患者选择化疗。近2年来随着病例数的显著增加，我们发现有些化疗药物可以在上皮样血管内皮瘤的治疗中发挥作用，这篇文章就化疗药物方面的一些新发现，跟大家做一下分享。大约2年前我们所总结的化疗病例中，大部分患者选择的治疗方案主要是两大类：一、参照肉瘤的治疗指南选择化疗方案，主要包括：表柔比星、环磷酰胺、长春新碱等药物；二、参照消化道常见肿瘤的指南选择化疗方案，主要包括：奥沙利铂、吉西他滨、卡培他滨等药物。经过实际临床结果检验，上述药物在上皮样血管内皮瘤的治疗中效果均不太好。近2年在我们的实际治疗过程中，发现白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗或白蛋白紫杉醇+西罗莫司的治疗方案，对于部分上皮样血管内皮瘤患者有很好的治疗效果。下面为大家分享2例患者的治疗情况。第1例女性患者，48岁时确诊肝脏上皮样血管内皮瘤，2019年1月行手术切除，术后仅2个月出现肿瘤复发，复发部位在肝脏且逐渐增大。2022年6月患者出现腹痛症状，腹腔镜检查发现广泛腹膜种植转移。2022年7月开始西罗莫司+白蛋白紫杉醇治疗，3周期后复查，肝内病灶稳定，腹痛症状好转。2022年12月复查，肝内病灶保持稳定，治疗方案调整为西罗莫司+短效干扰素维持。2023年5月患者复查，右侧胸腔积液增多，同时右侧胸痛明显，考虑合并胸膜转移，治疗方案改为：西罗莫司+PD-1（替雷利珠单抗）+白蛋白紫杉醇，化疗3个周期，右侧胸腔积液略减少，2023年10月复查，右侧胸腔积液明显减少，且疼痛症状明显缓解，计划继续使用该方案至8个周期后，改用西罗莫司+PD-1（替雷利珠单抗）维持治疗。第2例女性63岁患者，2023年8月因胸闷查体发现右肺肿物合并右侧胸腔积液及纵隔肿物，经穿刺活检确诊上皮样血管内皮瘤。患者家属就诊于我的门诊，治疗方案建议使用白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗，随后患者开始在当地医院使用该方案治疗，经过3个周期的化疗后复查，显示胸腔积液明显减少，肺部病灶退缩，胸闷、胸痛症状明显缓解，治疗效果非常明显，目前仍在化疗治疗中。经过近2年多的经验总结，我们发现对于合并胸水、腹水、胸膜或腹膜转移的上皮样血管内皮瘤患者，西罗莫司单药或联合干扰素治疗的效果均不好，而化疗+靶向的治疗方案取得了不错的治疗效果。在这里有几点再次提醒各位病友注意：第一、上皮样血管内皮瘤患者具有非常明显的个体差异，有些患者病情可以非常轻，不需要做任何治疗，而少部分患者病情可能非常严重、肿瘤快速进展，需要马上采用化疗+靶向治疗，甚至还需要同时再联合其他药物的综合治疗模式，因此每个患者的治疗方案要结合个体情况而制定；第二、单纯使用化疗药物的作用是有限的，目前在肿瘤治疗领域的一个研究热点就是多种类型药物的联合使用、发挥协同效应，这种治疗思路对于上皮样血管内皮瘤而言同样适用。通过我多年的研究和临床经验的积累，如果仅期待一个特效药出现来解决所有患者的问题，这种可能性微乎其微，也不符合科学规律。更现实可行的方案是对患者的疾病严重程度进行分级，不同严重程度的患者接受对其病情最适合的治疗方案。而对于病情最严重的患者，多种药物的联合治疗方案（化疗+靶向+免疫）发挥作用的可能性是最大的。目前我们团队诊治的上皮样血管内皮瘤患者已超过300例，肝脏上皮样血管内皮瘤患者已超过200例，单中心的治疗经验肯定是全球范围内最丰富的。依据我们的经验，上皮样血管内皮瘤的治疗是一定要个体化的，千万不能盲目的参照别人的治疗经验，更不能参照其他肿瘤类型的治疗经验。

刘笑雷      中日友好医院      普外科 在我们之前的病例分享中，曾经分享过一例左肝巨大上皮样血管内皮瘤患者（病例分享，第7例），因为同时合并肝内多发转移，无法行手术治疗。该患者在穿刺活检确诊是上皮样血管内皮瘤后，开始了西罗莫司+短效干扰素的治疗方案，取得了非常理想的治疗效果，肿瘤出现明显的缩小，同时患者的临床症状明显改善。这位患者是我们第1例使用西罗莫司+短效干扰素联合治疗的患者，也正是基于这例患者良好的治疗效果，陆续才有更多的患者接受了此治疗方案。西罗莫司治疗上皮样血管内皮瘤的临床研究是欧洲学者最先进行报道的，2016年国学学者首先报道了17例患者使用西罗莫司的结果，2021年再次报道了38例患者使用西罗莫司的临床结果。单药西罗莫司治疗上皮样血管内皮瘤的疾病控制率较高（75.7%），但肿瘤缩小的比率较低，仅为10%左右。短效干扰素治疗上皮样血管内皮瘤的临床研究结果，由我们团队在2021年进行了报道，我们总结了42例患者使用短效干扰素后的治疗效果，其中疾病控制率81%，肿瘤缩小率52.4%，均好于西罗莫司。但在我们实际临床观察中发现，单药短效干扰素的起效较慢，对于一些病情严重的患者，治疗效果并不好。而且由于前期研究患者选择偏倚造成的误差，单药短效干扰素的有效率（出现肿瘤缩小）要低于我们之前的文献报道。西罗莫司的药物机制本身是mTOR抑制剂，在治疗上皮样血管内皮瘤时可以作为一种靶向药物使用；而短效干扰素是免疫刺激因子，与西罗莫司共同使用可以形成协同治疗的效应。因此从2022年开始，对于一些病情较重或进展较快的患者，我们开始建议西罗莫司联合短效干扰素的治疗方案。2022年1月至2023年4月，共有40名肝脏上皮样血管内皮瘤患者在我们中心接受了西罗莫司+短效干扰素的治疗方案，其中79.3%的患者出现了肿瘤缩小，37.9%的患者肿瘤直径缩小超过了百分之三十，达到了PR的治疗效果（图1）。有1例老年男性患者，确诊上皮样血管内皮瘤时，肝内有多发病灶且病灶范围非常大，患者观察了5个月未做任何治疗，观察期间病灶明显进展。来我们中心就诊后，开始采用西罗莫司+短效干扰素的治疗方案，肿瘤随即明显缩小，治疗11个月后肿瘤完全消失，达到临床治愈的效果（图2）。上述研究结果我们已总结成专业医学论文，该论文已被《TherapeuticAdvancesinMedicalOncology》杂志接收，将于近期发表。西罗莫司联合短效干扰素的治疗方案也有一些副作用，最常见的是白细胞减低，大部分患者在使用该方案后均会出现不同程度的白细胞减低，但很少有患者会因此而中断治疗。该治疗方案是上皮样血管内皮瘤治疗领域近年来最大的研究进展，多年来我一直在关注国外对于上皮样血管内皮瘤的诊断和治疗方面的研究进展，除我们报道的临床研究外，尚无其他病例数较多的、治疗效果较好的临床药物研究报道。据我们预测，该治疗方案有望成为肝脏上皮样血管内皮瘤患者的一线治疗方案。对于该治疗方案能否在其他部位的上皮样血管内皮瘤患者中发挥作用，目前尚无确切结论，仍需进一步的临床研究来验证。

刘笑雷      中日友好医院本期分享的是一篇2015年发表于《TherapeuticAdvancesinMedicalOncology》上关于上皮样血管内皮瘤的文献报道。该研究报道了1例肝肺多发病灶的上皮样血管内皮瘤患者的诊断和治疗情况。该患者为一名56岁的美国女性，2007年检查发现肝、肺多发病灶，肝内病灶更明显，患者无明显临床症状。经第一次肝脏穿刺活检，病理并未给予明确的诊断，仅考虑是恶性肿瘤的可能性大，患者随后进行了顺铂+吉西他滨的2周期化疗，治疗后病灶无变化，又将化疗方案调整为顺铂+紫杉醇，病灶依然无变化。因为病灶稳定，患者选择先暂停治疗，并观察了14个星期，观察期间肝脏病灶出现进展。随后，患者对第一次肝脏穿刺的病理切片进行了会诊，会诊结果考虑为“胆管细胞癌”，基于此诊断，患者开始口服卡培他滨治疗。在单药口服卡培他滨治疗的1年内，患者肝内病灶保持稳定，虽有选择停药观察，但观察4个月后，肝内病灶再次出现进展。随后患者进行了第2次的肝脏穿刺活检，依然诊断为“胆管癌”，并开始用索拉菲尼治疗。6个月后，由于索拉菲尼的副作用较大，患者选择停药观察。接下来4年的时间里，患者未用任何治疗，但逐渐出现右上腹的疼痛，复查CT提示肝内病灶进展。患者此时进行第3次肝穿刺活检，病理最终确诊为上皮样血管内皮瘤。由于之前口服卡培他滨期间病灶稳定，患者开始再次口服卡培他滨治疗，并同时联用贝伐珠单抗。经过6个月的治疗，病灶有缩小趋势。从这名患者复杂曲折的诊断、治疗过程我们可以发现，上皮样血管内皮瘤作为一种极其罕见的血管源性肿瘤，即使是病理诊断，也容易出现误诊，并由此导致不适宜的化疗，欧美等医疗发达国家，同样会出现这种情况。该名患者多年来历经3次肝脏穿刺活检，才最终确诊，诊断过程可谓十分曲折。这种情况在国内的上皮样血管内皮瘤患者中也很常见，大部分患者都需要在有诊断经验的病理科进行会诊，甚至多次的活检取材，才能最终确诊。该患者的治疗过程也很复杂、曲折，从她的治疗过程我们可以提炼出几个阶段：第一阶段：静脉化疗阶段，患者先后采用了卡铂+吉西他滨、卡铂+紫杉醇两种方案，化疗期间病灶稳定；第二阶段：口服化疗药物，患者曾口服卡培他滨治疗1年，1年中病灶始终保持稳定，而停药后肿瘤再次出现进展，提示卡培他滨有一定抑制肿瘤进展的作用；第三阶段：口服化疗+靶向药物，患者经过6个月的卡培他滨+贝伐珠单抗的治疗，肿瘤出现缩小，这为我们提供了可参照的治疗经验。在既往的文献报道和我们实际的经验中，静脉化疗药物如：卡铂、奥沙利铂、吉西他滨、紫杉醇等，对上皮样血管内皮瘤的治疗效果均较差，且副作用很大，患者很难长期使用，而白蛋白紫杉醇对部分患者有效果。贝伐珠单抗作为一种抗VEGF的单克隆抗体，曾有报道其与化疗药物联合使用，可以使肺上皮样血管内皮瘤患者病灶缩小。本文所介绍的这篇报道，为我们治疗上皮样血管内皮瘤提供了新的思路，卡培他滨可以作为联合治疗中的一种化疗药物进行尝试。经过多年的经验积累，我认为能从单药治疗中获益的上皮样血管内皮瘤患者仅占一小部分，病情处于进展期的患者，其治疗方案应该是多药物的联合治疗，尤其是病灶进展速度较快的患者。如本文献报道中所陈述的观点，上皮样血管内皮瘤的个体差异极大，而治疗方案也应该结合每位患者的实际情况进行制定。文献来源：LauA,MalangoneS,GreenM,BadariA,ClarkeK,ElquzaE.Combinationcapecitabineandbevacizumabinthetreatmentofmetastatichepaticepithelioidhemangioendothelioma.TherAdvMedOncol.2015Jul;7(4):229-36.doi:10.1177/1758834015582206.PMID:26136854;PMCID:PMC4480525.

刘笑雷      中日友好医院本期分享的是一篇2021年发表《AmericanJournalofClinicalOncology》上关于上皮样血管内皮瘤的文献报道。该研究回顾性总结了1998年至2020年在美国斯坦福大学诊断、治疗的上皮样血管内皮瘤患者的资料。该研究共纳入58例患者，诊断时的平均年龄在51岁，其中原发部位在肝脏的占33%、软组织占29%、后面依次是肺14%、骨9%、纵隔9%。对于局部型的患者（未出现其他器官转移），约89%在其治疗过程中曾接受过外科相关治疗，包括手术切除、肝移植等；对于合并其他器官转移的患者，约56%的患者也曾接受过外科相关治疗。59%的合并多器官转移的患者接受过各种类型的药物治疗，包括：帕唑帕尼、曲美替尼、达卡巴嗪、阿霉素、贝伐珠单抗、紫杉醇、替莫唑胺、环磷酰胺、索拉菲尼等。所有患者整体的1年生存率89%，5年生存率68%，10年生存率64%。按原发部位来分别统计，软组织的预后最好，肺和纵隔的预后最差，而肝脏和骨原发的居中。作者进一步分析了肿瘤大小与疾病预后的关系，结果显示患者预后与肿瘤大小无关。从这篇文章提供的数据我们可以看出，上皮样血管内皮瘤确实是一种极其罕见的肿瘤，斯坦福大学作为美国顶级的医学研究中心，20多年间也仅有58例患者。该肿瘤可以发生在全身的各个器官，如肝脏、肺、骨、软组织等，从我本人目前接诊过的近200例上皮样血管内皮瘤患者的情况来看（肝脏原发约150例，其他部位约50例），肝脏肯定是最常见的原发部位，与该文章中的报道一致，但排名第二位的是肺，后面依次是骨、软组织、纵隔等。在长期的随访和治疗中，我发现肺原发的上皮样血管内皮瘤预后最差，而肝脏的预后最好，原因一方面是和疾病本身的恶性程度有关，另一方面也和药物治疗的有效性有关。目前肝脏原发的上皮样血管内皮瘤患者整体药物治疗效果要好于肺原发的患者。从该研究纳入患者所接受的药物治疗方案我们可以看出，这些药物治疗是很混乱的，各种方案都在尝试，而作者又没有明确的指出使用哪一种药物或哪一种化疗方案的患者出现了肿瘤的缩小，这是该研究的主要缺陷。从该研究总结的资料中我们可以看出，外科手术+各种靶向药物或化疗方案的尝试，最终获得的整体5年生存率仅为68%，远低于目前在我这里长期随访治疗的上皮样血管内皮瘤患者群体的总体结果，我们目前整体的5年生存率在90%以上。从我多年诊治上皮样血管内皮瘤的经验来看，大多数患者诊断时已有局部转移或远处转移，手术无法切除所有病灶，反而可能会导致疾病进展的加速。不只是肝脏原发的如此，而是所有原发部位的上皮样血管内皮瘤均有这个问题。很多原发部位在肺、骨的患者，手术后出现了局部疼痛症状加重和疾病进展加速。因此对于绝大多数患者，规避不适宜的手术治疗是首先要注意的。其次，对于药物治疗的选择，尽量避免无任何治疗经验的盲目尝试，如果某个药物曾有患者使用后出现肿瘤缩小，那该药物可以作为备选方案。单纯借鉴其他肿瘤的治疗方案而没有实际有效的治疗病例，这种方式在上皮样血管内皮瘤的治疗方案选择中是不可取的，在此提醒大家注意。文献来源：YurkiewiczIR,ZhouM,GanjooKN,CharvilleGW,BolledduS,LohmanM,BuiN.ManagementStrategiesforPatientsWithEpithelioidHemangioendothelioma:ChartinganIndolentDiseaseCourse.AmJClinOncol.2021Aug1;44(8):419-422.doi:10.1097/COC.0000000000000827.PMID:34028371.

刘笑雷      中日友好医院本期分享的是一篇2021年发表在《WorldJournalofSurgery》上的关于肝脏上皮样血管内皮瘤的文献报道，其研究数据来源于美国SEER数据库，对象为2004年至2016年在该数据库中登记的肝脏上皮样血管内皮瘤患者。研究者共收集到353名患者的资料，其中185名患者接受了手术治疗，其余患者未进行手术治疗。研究者比较了手术组与非手术组之间的生存率差异，手术组的1年生存率为86.6%，5年生存率为75.2%，而非手术组的1年生存率为61.0%，5年生存率为37.4%。该研究的结论是手术组的远期效果要优于非手术组。同时该研究分析了与疾病远期预后相关的危险因素，年龄大于65岁以及肿瘤直径在10cm以上都是疾病远期预后不好的危险因素。以上是该研究的主要结论，但结合我多年在肝脏上皮样血管内皮瘤领域的诊治经验，对于该研究的主要结论其实是很难完全认同的。从我目前诊治和随访过的近150例肝脏上皮样血管内皮瘤患者来看，绝大多数患者在发现时均为肝内多发病灶，且很多患者同时伴有肝外转移病灶（肺、骨、脾等）。因此绝大多数患者在诊断肝脏上皮样血管内皮瘤时已失去根治性手术的机会。由于影像评估的不准确性，很多患者手术前并未能准确评估出所有的病灶，或者有很多小病灶无法在影像检查中显示。部分患者在当地医院接受了非根治性手术（未能完整切除所有病灶），术后短期之内就出现了肿瘤复发，而且肿瘤进展加速。单发病灶的肝脏上皮样血管内皮瘤患者仅为极少数。从目前在我这里长期随访治疗的患者统计出的数据来看，手术后获得长期肿瘤无复发患者的比例小于10%，可见绝大多数患者无法通过外科手术解决问题。该研究的数据来源于SEER数据库，与前一篇报道相似，所有来源于数据库的研究都有明显的优缺点，优点是数据量相对大，分析出的数据可能更有代表性；但缺点也同样明显，包括数据不齐整、治疗方案不一致等。该研究结论显示出非手术组生存率很低，其重要原因有两方面：第一、非手术组患者本身病情更严重，因此无法手术，预后也更差；第二、非手术组患者的药物治疗或其他治疗方案不统一，导致治疗结局不佳。SEER数据库并不提供每个患者的药物治疗方案，因此也就无法分析出哪种药物可能有效或无效。该研究结论中最大的提示在于分析了与该疾病预后相关的危险因素，结合我自身多年的经验，对于这些结论表示认同。高龄患者由于其免疫力相对低下，上皮样血管内皮瘤的进展容易更快，而且对药物治疗的效果相对更差且副作用更重。而肿瘤大小和数量也与疾病的严重程度有明显的相关性。文章中提出的年龄>65岁和肿瘤直径>10cm两条标准是否准确有待进一步验证，但患者的预后应该与年龄和肿瘤负荷（大小和数量）相关。综合来看，该篇文章提出的手术治疗优势，对于绝大多数患者而言是难以实现的，而能使大多数患者受益的治疗方案肯定是根据其疾病特点所制定的个体化的药物治疗策略，这就要求医生有丰富的上皮样血管内皮瘤诊治经验，而不是单纯的套用其他类型肿瘤的治疗方案。文献来源：ChahrourMA,KhachfeHH,HabibJR,El-AsmarR,SaifiO,JamaliFR.TreatmentandPrognosisofHepaticEpithelioidHemangioendothelioma:ASEERDatabaseAnalysis.WorldJSurg.2021Sep;45(9):2886-2894.doi:10.1007/s00268-021-06165-6.Epub2021May17.PMID:33999226.

刘笑雷      中日友好医院上皮样血管内皮瘤是一种极其罕见的血管源性肿瘤，虽然经过我个人多年的经验积累，已经在很大程度上改善了患者们总体的治疗效果，但目前在治疗方面仍有很多未解答的问题或不满意的方面。为了更好的推进上皮样血管内皮瘤相关研究的进展，我一直在持续、密切地关注国际上相关的研究进展，接下来我会定期和各位病友分享国际上最新的关于上皮样血管内皮瘤的诊治进展。2022年美国匹兹堡大学移植外科MicheleMolinari医生团队在《HPB》杂志上报道了一篇回顾性研究结果。该研究的数据来源为美国国家癌症数据库（NationalCancerDataBase，NCDB），作者统计了2004年至2018年间在该数据库中记录在案的肝脏上皮样血管内皮瘤患者（年龄>18岁），共有334名。根据患者接受治疗方案的不同，将他们分为四个组：第一组，患者未接受任何治疗，只是定期随访观察或使用了化疗（共218名，65.2%）；第二组，患者接受了射频治疗（共7名，2.0%）；第三组，患者接受了肿瘤切除手术（共74名，22.1%）；第四组，患者接受了肝移植治疗（共35名，10.4%）。全部患者的5年生存率为57%，10年生存率为24%。肝移植组患者的生存率最高，5年生存率为62%，10年生存率为35%；而射频组的患者生存率最低，5年生存率为0%，全部7名患者均在5年内死亡。观察和化疗组患者5年生存率为63%，10年生存率为23%，优于外科手术切除组（5年生存率为52%，10年生存率为20%）。但由于数据来源是数据库（包含美国国内1500家医院），其具体化疗方案并不是统一的，对于哪种药物可能有效也并未提及。从上述研究结果可以看出，与我之前分享的多篇文章中所表述的观点一致，射频治疗对于肝脏上皮样血管内皮瘤是非常不适合的，接受射频治疗的患者远期效果很差。我们在实际临床治疗过程中，也见到了多例患者在射频治疗后疾病出现了加速进展。而外科手术也有同样的问题，因为大多数患者发现时肝脏已有多发病灶，难以根治性手术。即使手术切除了，术后也极易出现复发。从该研究的数据中可以明显看出，外科手术切除后的总体生存率并没有观察和化疗组好，手术在肝脏上皮样血管内皮瘤的治疗中并没有显示出优越性。虽然移植组的整体生存率是最好的，但与观察和化疗组的生存率差异并不显著。结合我个人对近150例肝脏上皮样血管内皮瘤的治疗经验，我认为即使是该文献报道的治疗效果最好的肝移植组患者，其5年生存率仍然是很低的。经个人初步估算，目前在我这里长期随访和治疗的肝上皮样血管内皮瘤患者，其5年生存率在90%左右，远远优于该文章所报道的整体生存率和肝移植组的生存率。我们之所以能取得如此好的治疗结果，其首要因素是帮助患者们规避了不适宜的治疗方案。这篇研究的结论再次印证了我之前在多篇文章中反复分享的观点，即外科手术和射频治疗都不适宜肝上皮样血管内皮瘤。第二，就是我们所倡导分级分层的治疗方案。肝上皮样血管内皮瘤的疾病严重程度有很大差异，患者并不能按照同一个治疗方案进行治疗，而是应根据患者的具体情况选择最适合的治疗方案。这就要求主诊医生具有丰富的肝脏上皮样血管内皮瘤的诊治经验。以其他类型肿瘤的治疗方案来套用到上皮样血管内皮瘤的治疗方案中，是非常不可取的。文献来源：KaltenmeierC,StacchiottiS,GronchiA,SapisochinG,LiuH,AshwatE,GunabushanamV,ReddyD,ThompsonA,GellerD,TohmeS,ZureikatA,MolinariM.Treatmentmodalitiesandlong-termoutcomesofhepatichemangioendotheliomaintheUnitedStates.HPB(Oxford).2022Oct;24(10):1688-1696.doi:10.1016/j.hpb.2022.03.013.Epub2022Apr14.PMID:35504832.

刘笑雷      中日友好医院病史简介：患者女性，47岁，2020年6月因甲状腺肿物于当地医院住院治疗，检查时发现肺部及肝部占位，行肺部穿刺活检确诊上皮样血管内皮瘤，外院建议使用安罗替尼治疗。2020年8月至2021年7月，患者服用安罗替尼治疗1年（剂量12mg/天，1次/天，服用14天，休息7天）。至2021年7月复查，肝内病灶、肺部病灶均有进展，如下图所示：2021年9月患者通过好大夫在线与我联系，由于疫情原因不方便来北京就诊，遂将资料邮寄给我。详细看过资料后，建议患者停用安罗替尼，改用干扰素治疗。2021年10月患者开始干扰素治疗，治疗期间无严重不良反应。随访至2022年3月（干扰素治疗6个月），肝内病灶仍有增大，如下图所示：考虑到单药干扰素治疗效果不好，建议患者治疗方案改为西罗莫司+干扰素治疗。患者2022年3月开始加用西罗莫司，无严重不良反应。随访至2022年6月（西罗莫司+干扰素治疗3个月），肝内病灶出现明显缩小，如下图所示：病例点评：该患者的治疗过程相对曲折，在疾病确诊的时候就合并有肺转移，同时肝内为多发病灶，因此只能考虑药物治疗。安罗替尼作为一种靶向药物目前在临床上常被用来治疗各种类型的肉瘤，但上皮样血管内皮瘤与肉瘤并不属于同一种病理类型。虽然之前我们介绍过1例患者（第8例），服用安罗替尼治疗2年，肝内病灶基本保持稳定，但在我对上皮样血管内皮瘤多年的诊治经验中，大多数尝试过安罗替尼的患者，治疗效果均不理想，而干扰素可以作为一种协同药物，可以增强靶向药物的疗效。我们之前报道过单药干扰素治疗42例肝脏上皮样血管内皮瘤的临床研究，结果显示超过50%的患者出现肿瘤缩小，还有超过20%的患者能保持稳定，不过仍有20%左右的患者单药干扰素治疗期间肿瘤会出现进展，该患者就属于此种类型。在之前分享的1例患者的治疗过程中（第7例），我们可以看到西罗莫司联合干扰素治疗可以有更显著的临床效果。因此在发现该患者使用单药干扰素效果不理想后，马上建议其联合使用西罗莫司。患者在联合使用西罗莫司和干扰素3个月后，肝内病灶即出现明显缩小，效果非常好，而且患者并没有严重的不良反应。该患者的治疗经过显示，对于单药干扰素治疗效果不好的患者而言，及时联合使用西罗莫司是一种更合适的治疗方案。同时，对于本身病灶范围较大的患者，目前我会直接建议使用西罗莫司+干扰素，从实际临床效果来看该联合治疗方案比单药干扰素治疗起效更快。不过每一个患者情况不同，治疗方案是选择单药干扰素？还是西罗莫司+干扰素？需要结合患者的具体情况而决定，并在治疗过程中，根据患者的耐受情况调整治疗方案。

刘笑雷中日友好医院普外科肝脏上皮样血管内皮瘤是一种极其罕见的肝脏肿瘤，其生物学行为的差异可能导致患者预后存在巨大差异。大多数患者的肝脏病灶，都是在超声或CT检查时偶然发现的，患者无任何临床症状且肿瘤进展相对缓慢。尽管已有学者报道了肝脏上皮样血管内皮瘤的核磁影像特征，但大多数研究均是单个病例的报道或小样本病例的研究，其结论缺乏全面性。同时临床上影像诊断出现误诊的情况非常普遍，很多患者被误诊为转移性肿瘤或胆管细胞癌，甚至有患者因此接受了不适合的治疗。因此非常有必要通过分析大样本患者的核磁影像资料，总结肝脏上皮样血管内皮瘤独特的核磁影像特征，并与其他疾病进行对照研究，总结与其他疾病进行鉴别诊断的要点。我们通过对57名资料齐备的肝上皮样血管内皮瘤患者的核磁影像进行了回顾性分析，研究结果发表在欧洲放射学会官方期刊《InsightsintoImaging》。据我们所知这是迄今为止最大样本量的肝脏上皮样血管内皮瘤核磁影像特征研究。既往研究报道肝脏上皮样血管内皮瘤的核磁特征包括：病灶融合、包膜下病灶、包膜回缩、棒棒糖征和靶征等，本研究中证实上述影像特征均可出现在肝脏上皮样血管内皮瘤患者中，而且这些特征均与病灶大小有关。虽然既往文献报道病灶融合、包膜下病灶是肝上皮样血管内皮瘤的特征性影像表现，但我们通过对照研究发现，肝脏转移性肿瘤也常出现类似情况，因此上述两项影像表现难以作为特征性核磁表现进行鉴别诊断。而包膜回缩是另一项文献报道的影像特征，我们在研究中发现约60%患者会出现此影像特征，而肝转移性肿瘤很少出现这种表现，因此肝脏包膜回缩可以作为一个较好的诊断肝脏上皮样血管内皮瘤的影像特征。图1：4名肝脏上皮样血管内皮瘤患者核磁表现，肝脏病灶导致肝包膜内陷（白色箭头）。(图片来源LiuXL,etal.MRIappearancesofhepaticepithelioidhemangioendothelioma:aretrospectivestudyof57patients.InsightsintoImaging.2022,13:65)在本研究前，曾有学者报道了肝脏上皮样血管内皮瘤可以出现“棒棒糖征”，它所描述的是两种结构的组合：对比增强图像上清晰的肿瘤（视为“糖果”）和突然截断的静脉（视为“棒”）。在本研究中我们发现66.4%的肝脏上皮样血管内皮瘤患者出现“棒棒糖征”，而且“棒棒糖征”的发生也与病变的大小有关，大于5cm的肝脏病灶的“棒棒糖征”发生率最高。同时肝脏转移性肿瘤病灶极少出现“棒棒糖征”，因此“棒棒糖征”可以作为有效的鉴别诊断特征。图2：4名肝脏上皮样血管内皮瘤患者核磁表现，均出现“棒棒糖征”，黑色箭头指示处为病灶（“糖”）截断血管（“棒”）的地方。(图片来源LiuXL,etal.MRIappearancesofhepaticepithelioidhemangioendothelioma:aretrospectivestudyof57patients.InsightsintoImaging.2022,13:65)文献报道“靶征”也是肝脏上皮样血管内皮瘤的影像特征，它由硬化的纤维中心、细胞增生层和肿瘤与肝实质之间的狭窄无血管区形成。虽然在不同的核磁序列图像上均可以发现“靶征”，但T2W期和门脉期的“靶征”发生率较高。在本研究中我们发现“靶征”的发生也与病变的大小有关，2-5cm的病灶出现“靶征”的概率最高。但是“靶征”在肝转移性肿瘤中也很常见，因此仅凭单一核磁序列出现靶征，难以诊断肝脏上皮样血管内皮瘤。但是绝大多数肝转移性肿瘤仅在一个核磁序列上出现“靶征”，而肝上皮样血管内皮瘤可同时在多个核磁序列出现“靶征”，因此T2W期和门脉期同时存在“靶征”可以作为肝脏上皮样血管内皮瘤的一个核磁影像特征。图3：a、b为肝脏上皮样血管内皮瘤患者核磁影像，T2相及门脉期均可见“靶征”；c、d为肝转移性肿瘤患者核磁影像，T2相可见“靶征”，而门脉期没有“靶征”出现。(图片来源LiuXL,etal.MRIappearancesofhepaticepithelioidhemangioendothelioma:aretrospectivestudyof57patients.InsightsintoImaging.2022,13:65)综上所述，肝脏包膜回缩和“棒棒糖征”是上皮样血管内皮瘤的核磁影像特征，而大于5cm的病灶有更高的可能性出现这些征象。由于两者在肝转移性肿瘤患者中很少出现，包膜回缩和“棒棒糖征”可用于快速鉴别上皮样血管内皮瘤。由于肝转移性肿瘤患者核磁影像也可出现“靶征”，因此单一序列出现“靶征”并不足以进行鉴别，而T2W和门脉期图像上同时出现“靶征”可做为上皮样血管内皮瘤的核磁影像特征。虽然本研究基于大样本的影像资料研究，但在临床诊治过程中我也发现肝脏上皮样血管内皮瘤核磁影像具有多样性，部分患者的核磁影像缺乏特征性的表现，最终仍需病理活检进行确诊。但该研究结果有助于提高临床医生尤其是影像科医生对该病的认识，也有助于减少临床误诊的发生。参考文献：1.LiuXL（本文作者）,etal.MRIappearancesofhepaticepithelioidhemangioendothelioma:aretrospectivestudyof57patients.InsightsintoImaging.2022,13:652.KimEH,etal.CTandMRIimagingfindingsofhepaticepithelioidhemangioendotheliomas:emphasisonsinglenodulartype.AbdomImaging.2005,40(3):500-509.3.PaolantonioP,etal.MRIofhepaticepithelioidhemangioendothelioma(HEH).JMagnResonImaging.2014,40(3):552-558.4.LeeJH,etal.Magneticresonancefindingsofhepaticepithelioidhemangioendothelioma:emphasisonhepatobiliaryphaseusingGd-EOB-DTPA.AbdomRadio(NY).2017,42(9):2261-2271.5.LinJ,etal.CTandMRIdiagnosisofhepaticepithelioidhemangioendothelioma.HepatobiliaryPancreatDisInt.2010,9(2):154-158.

刘笑雷      中日友好医院病史简介：患者女性，36岁，2019年5月发现右侧尺骨占位，于当地医院行手术切除，术后病理经上级医院病理会诊，确诊上皮样血管内皮瘤，进一步行胸部及腹部影像学检查，发现肺部及肝部多发病灶，同时左侧髂骨也有病灶，考虑全身多发转移，肺部病灶如下图：2019年9月患者于外院就诊，建议口服安罗替尼治疗，治疗期间病灶保持稳定，无明显增大，但也未见肿瘤缩小，2019年9月至2021年8月肝内病灶情况如下图：2021年9月患者来我门诊就诊，在对病情进行详细分析后，考虑目前安罗替尼治疗效果为稳定，副作用尚可耐受，建议继续维持安罗替尼治疗，同时加用干扰素治疗。安罗替尼联合干扰素治疗3个月后，肝内病灶即出现明显缩小（如下图）。患者目前维持该治疗方案。病例点评：该患者最初确诊部位为骨，进一步检查发现全身多处病灶。从患者各处病灶的影像学特征来看，原发部位在肝脏，同时合并肺、骨转移可能性最大，有以下两点原因：1.肝脏原发合并肺、骨转移更常见；2.肝脏病灶比肺、骨病灶更严重。患者在确诊后治疗上选择了安罗替尼，安罗替尼为治疗软组织肉瘤的靶向药物之一，也经常有上皮样血管内皮瘤患者被推荐按使用安罗替尼。从我多年来观察治疗上皮样血管内皮瘤患者的经验来看，安罗替尼治疗上皮样血管内皮瘤的总体有效率不高。其实对于各种靶向药物，包括：西罗莫司、安罗替尼、阿帕替尼等，其单药治疗上皮样血管内皮瘤的共同特点是缩瘤率较低，即使治疗有效，大多数也是肿瘤保持稳定，极少数患者会出现肿瘤缩小。这种现象在国外针对西罗莫司的临床研究中已经被证实了，只有10%左右的患者使用西罗莫司后肿瘤出现缩小。干扰素单药治疗虽然起效较慢，但治疗后肿瘤缩小的比例很高，我们既往报道的研究结果，有超过50%的患者出现肿瘤缩小或消失，效果优于靶向药物。而靶向药物联合干扰素的方案，很可能会进一步提高肿瘤缩小的概率，同时更快的起效。在这个患者的治疗过程中我们可以很直观的观察到这种现象，患者在最初使用安罗替尼的2年中，病灶只是保持稳定，无明显缩小。而加用干扰素治疗后，3个月即出现肿瘤的明显缩小，效果非常明显。因此对于病情处于进展期的肝脏上皮样血管内皮瘤患者，靶向药物联合干扰素的治疗方案是首选。因为目前西罗莫司的临床证据多于安罗替尼，因此还是首先推荐使用西罗莫司联合干扰素的治疗方案。如果患者已经在使用单药靶向药物（安罗替尼、阿帕替尼等）治疗，且疾病处于稳定期，则可以考虑加用干扰素治疗，以进一步提高有效率。